Nuove frontiere dell’editing genetico

La tecnica CRISPR-CAS9, definita la “chirurgia del genoma”, è stata testata per la prima volta sull’essere umano da un team cinese dell’Università del Sichan, sede di Chengdu, coordinato dall’oncologo Lu You.

Secondo Carl June, ricercatore all’Università della Pennsylvania, ci troviamo davanti a una sorta di “Sputnik 2.0”: a sfidarsi, questa volta, Cina e Stati Uniti. Crediti immagine: Pixabay

RICERCA – L’obiettivo dello studio è osservare se, dopo il trattamento con CRISPR, le cellule siano in grado di aggredire la metastasi senza che il paziente incorra in un esito infausto. I ricercatori hanno prelevato le cellule immunitarie dal sangue di un paziente affetto da metastasi del polmone e ne hanno modificato il DNA grazie alla CRISPR. La modifica ha coinvolto il gene che codifica la proteina PD-1 (Programmed cell death protein – 1), ovvero quella proteina che limita la risposta immunitaria delle cellule. Se così non fosse la reazione sarebbe così aggressiva da coinvolgere altri tessuti fino a causare l’insorgere di malattie autoimmuni. La comunità medica nutre forti speranze nei confronti della CRISPR, una tecnica che per molti appare come una svolta nella medicina e sulla quale, a maggior ragione, è bene chiarire alcuni punti.

«La CRISPR-CAS9 è una tecnica di biologia molecolare da tempo impiegata nelle sperimentazioni pre-cliniche su colture cellulari e modelli animali. Si tratta di un sistema enzimatico altamente specializzato e versatile capace di “tagliare e incollare” in modo preciso e mirato specifiche sequenze di DNA» spiega Antonio Russo, professore ordinario di Oncologia Medica presso il Dipartimento di Discipline Chirurgiche, Oncologiche e Stomatologiche dell’Università di Palermo, Adjunct Full Professor all’Institute for Cancer Research and Molecular Medicine and Center of Biotechnology della Temple University di Filadelfia e Consigliere del direttivo nazionale dell’AIOM, l’Associazione Italiana di Oncologia Medica, «La vera novità sta nell’utilizzo per la prima volta di tale tecnologia ricombinante nei pazienti oncologici, per la modifica del DNA di linfociti prelevati dal sangue dei pazienti con tumore polmonare cosiddetto non a piccole cellule (NSCLC) avanzato, con l’obiettivo di potenziarne la risposta immune anti-tumorale, aprendo prospettive terapeutiche nuove e interessanti».

Da lungo tempo è in corso il dibattito sul tema della modificazione del DNA, in particolare per quanto riguarda la linea germinale le cui modifiche diventerebbero ereditarie. Tuttavia, prosegue Russo «l’applicazione attuale della tecnica CRISPR-CAS9 nell’uomo è limitata all’editing genetico delle sole cellule della linea somatica e non germinale. Un atteggiamento di assoluta cautela deve comunque essere adottato per prevenire qualsiasi uso improprio di tale tecnologia. Sebbene lo studio cinese sia il primo a testare la strategia dell’editing genetico linfocitario mediante tecnologia CRISPR-CAS9 in pazienti oncologici, nei primi mesi del 2017 uno studio analogo verrà avviato negli Stati Uniti presso l’Università della Pennsylvania. Inoltre, studi che si avvalgono di tale tecnologia per bloccare la replicazione virale in pazienti affetti da HIV sono già in corso. In tutti questi casi l’editing genetico è circoscritto alle sole cellule somatiche di pazienti affetti da gravi patologie per le quali non vi sono più valide opzioni terapeutiche disponibili. Questo ridimensiona notevolmente le conseguenze di carattere etico correlate. Pertanto, se i dati auspicati verranno confermati è presumibile che i campi di applicazione di tale tecnologia in ambito medico possano aumentare e coinvolgere un numero sempre più crescente di patologie neoplastiche e non».

Al momento le condizioni del paziente cinese sono tenute sotto stretto riserbo, in conformità con le regole della comunità scientifica nell’ambito della sperimentazione clinica. Durante questo primo test il paziente ha ricevuto due infusioni di cellule. I ricercatori intendono proseguire lo studio trattando nel marzo 2017 altre dieci persone e monitorando le loro condizioni per i successivi sei mesi. Obiettivo primario è verificare la sicurezza di un metodo che potrebbe costituire una rivoluzione nella medicina.

«È chiaro che i ricercatori dell’Università di Sichuan si aspettano di ottenere risultati più che rassicuranti dall’utilizzo della tecnica CRISPR nell’uomo. Tuttavia ritengo che, piuttosto che i risultati delle prime infusioni, sarà utile esaminare globalmente i dati maturi relativi a tutti i pazienti inclusi nello studio di fase 1 attualmente in corso, i quali ci daranno una prima indicazione sulla possibile applicabilità di tale tecnologia nel potenziamento della risposta immune antitumorale in pazienti con tumore polmonare avanzato».

Questo genere di terapie spalancano scenari inediti e permettono di guardare al futuro con una certa dose di ottimismo anche se è opportuno ricordare che la sperimentazione in corso in questo momento rappresenta sì un passo in avanti ma che, al contempo, i ricercatori dovranno percorrere ancora molta strada. Infatti «le terapie a base di anticorpi monoclonali che bloccano l’attività di PD1 hanno fatto da “apripista” all’utilizzo di CRISPR-Cas9 nei pazienti con tumore polmonare avanzato. Tali farmaci, infatti, bloccando il checkpoint immunologico inibitorio PD1-PDL1 vale a dire togliendo il “freno inibitorio” attuato dalle cellule tumorali, potenziano la risposta immune anti-tumorale, incrementando significativamente la sopravvivenza dei pazienti con tumore polmonare, con un profilo di tollerabilità sicuramente migliore rispetto alla chemioterapia standard, che fino a poco tempo fa era l’unica opzione disponibile. In maniera analoga, l’impiego della tecnologia di nuova generazione CRISPR-CAS9 consente di eliminare il gene PD1 dalle cellule linfocitarie prelevate dai pazienti affetti da tumore al polmone, con lo scopo di potenziarne l’attività anti-tumorale. Bisogna comunque ricordare che lo studio cinese è di fase I, e pertanto rappresenta solo il primo step del lungo iter della sperimentazione clinica, per cui prima di effettuare qualsiasi tipo di considerazione di tipo clinico è opportuno attendere almeno i dati preliminari di tollerabilità dello studio in corso. La possibilità che il knock out del gene PD1 provochi, oltre che un potenziamento della risposta immune anti-tumorale, anche una reazione autoimmunitaria severa è la principale preoccupazione associata a tale strategia».

Carl June, ricercatore in immunoterapia clinica all’Università della Pennsylvania a Filadelfia ha dichiarato sulle pagine di Nature, le stesse su cui è stata pubblicata la notizia dell’avvio della sperimentazione, che ci troveremmo davanti a una sorta di “Sputnik 2.0”. L’allusione è alla corsa allo spazio durante la Guerra Fredda. In questo caso, però, i concorrenti che si sfidano per arrivare per primi al traguardo sono Stati Uniti e Cina e lo spirito con cui affrontano questa competizione è tutt’altro che agonistico. Infatti, spiega Russo « l’Università cinese di Sichuan è attualmente il primo centro a testare la strategia dell’editing genetico linfocitario mediante tecnologia CRISPR-CAS9 in pazienti oncologici. Tuttavia, nei primi mesi del prossimo anno uno studio analogo verrà avviato negli Stati Uniti all’Università della Pennsylvania. In questa prima fase sembra che i cinesi siano stati più rapidi nell’avvio della sperimentazione clinica, ma sono certo che informazioni importanti arriveranno anche dagli studi americani. Al di là del prestigio e del merito attribuibile al paese che per primo riuscirà a pubblicare risultati scientificamente validi, considero questo un esempio di “sana competizione” da cui può trarre beneficio l’intera comunità scientifica ed in particolare i pazienti oncologici».

Si attendono i primi risultati dalla Cina e l’avvio della sperimentazione negli Stati Uniti per conoscere l’efficacia effettiva del metodo CRISPR. Nel frattempo, in Europa, «non sono state attivate sperimentazioni cliniche simili in ambito oncologico. Tuttavia considerata la presenza di numerosi centri d’eccellenza nella sperimentazione clinica di fase 1, non escludo che a breve tale tipologia di studi possa essere attivata anche nel nostro continente».

@gianlucaliva

Leggi anche: Dubbi sul sistema di editing genetico NgAgo: non è riproducibile

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