MICU, portiere di calcio dei mitocondri

RICERCANDO ALL’ESTERO – “È affascinante come cellula e mitocondrio riescano ad andare d’accordo e a supportarsi l’un l’altro nonostante la loro relazione sia cominciata con l’invasione e successiva conquista dell’uno nei confronti dell’altra. E come appena tocchi qualcosa in questa comunicazione provochi una malattia o una disfunzione cellulare”.

Nome: Valentina Debattisti
Età: 34 anni
Nata a: Verona
Vivo a: Filadelfia (Stati Uniti)
Dottorato in: Biologia cellulare (Padova)
Ricerca: Mitocondri come sensori e regolatori dei segnali cellulari.
Istituto: Thomas Jefferson University (Filadelfia, Stati Uniti)
Interessi: andare ai concerti, soprattutto di jazz e rock alternativo, ballare la salsa.
Di Filadelfia mi piace: è a misura d’uomo e facile da vivere, ci sono tante attività da fare.
Di Filadelfia non mi piace: i senzatetto, è sporca, costruiscono male le case
Pensiero: Siate affamati, siate folli. Perché solo coloro che sono abbastana folli da pensare di poter cambiare il mondo lo cambiano davvero. (Steve Jobs)

Quali sono le funzioni dei mitocondri?
Sono organelli molto particolari e per capirne l’importanza è utile conoscerne la storia. Sembra che nascano come batteri ancestrali che hanno invaso le cellule e sono rimasti al loro interno, stabilendo un rapporto simbiotico: la cellula fornisce ai mitocondri i componenti molecolari indispensabili per il loro funzionamento, i mitocondri assicurano alla cellula l’energia per funzionare. Sono perciò definiti le centrali energetiche della cellula e sono essenziali per la sopravvivenza, il funzionamento cellulare e per tutti quei processi che richiedono energia, come la produzione di ormoni, la contrazione muscolare, il battito cardiaco, la sinapsi nei neuroni. Oltre a questa funzione principale, i mitocondri hanno anche un ruolo nell’accumulo di calcio, nella regolazione di alcune vie metaboliche e nella sintesi ormonale.

L’obiettivo della mia ricerca è capire come avviene la comunicazione tra cellula e mitocondrio e viceversa, con particolare attenzione ai meccanismi regolatori. Quando si interferisce col funzionamento del mitocondrio, infatti, succedono un sacco di cose a livello di diversi organi e tessuti: malattie neurodegenerative come l’Alzheimer e il Parkinson, danni a livello del sistema visivo, disturbi metabolici come il diabete mellito, cardiomiopatie. In generale i tessuti principalmente colpiti sono il sistema nervoso, muscolare e il cuore.

Che relazione c’è tra mitocondri e calcio?
I mitocondri sono stati i primi organelli intracellulari a essere associati al controllo delle concentrazioni di calcio, in particolare all’immagazzinamento di questi ioni. Una volta all’interno del mitocondrio, il calcio supporta la sintesi di ATP, cioè di energia, per cui se c’è un difetto in questo meccanismo, c’è un calo nella produzione di energia. Se ce n’è troppo, invece, può attivare l’apoptosi, un processo di morte cellulare programmata. È dunque importante che il flusso di calcio nel mitocondrio sia finemente regolato.

L’entrata del calcio nel mitocondrio viene regolata da una proteina chiamata MICU1 (MItochondrial Calcium Uniporter), oggi al centro dei miei studi e scoperta nel 2008 attraverso MitoCarta, un inventario completo dei proteomi dei mitocondri umani e di topo. MICU1 si trova nello spazio tra la membrana esterna e quella interna del mitocondrio e sembra essere coinvolta nell’apertura e chiusura del canale al calcio. Si è visto che in sua assenza, il calcio entra nella cellula anche quando non dovrebbe e inizia a sovraccaricare in maniera non fisiologica tutto l’organello.

Il deficit di MICU1 è associato a diverse patologie, tra cui le neuromiopatie cioè malattie del sistema nervoso centrale caratterizzate da difficoltà motorie, debolezza muscolare, difficoltà di apprendimento. Il mio lavoro consiste nel verificare la relazione tra la debolezza muscolare che si manifesta in questi pazienti, la sregolazione del flusso di calcio e le alterazioni nella sintesi dell’ATP che serve al muscolo per contrarsi.
È la prima volta che un difetto a livello del trasporto del calcio nel mitocondrio viene collegato allo sviluppo di una neuromiopatia. La nostra ricerca è ancora nelle prime fasi quindi siamo lontani da un’applicazione di tipo terapeutico anche se i risultati sono promettenti.

I mitocondri sono organelli attivi che si muovono all’interno della cellula. C’è qualche relazione tra motilità e calcio?
La posizione dei mitocondri all’interno della cellula è molto importante perché è in quel punto che andranno a fornire energia. Immaginiamo cellule come i neuroni che sono molto lunghe: affinché ci sia trasmissione dell’impulso nervoso e comunicazione tra il terminale presinaptico e il neurone postsinaptico, è indispensabile che l’energia arrivi a livello della sinapsi e quindi che i mitocondri siano ben localizzati. I meccanismi attraverso cui questi organelli si muovono e le varie proteine coinvolte sono già conosciuti ma poco si sa sulla loro regolazione. Abbiamo scoperto che anche qui il calcio è determinante perché i mitocondri sono organelli strettamente interconnessi e quando sentono un aumento del calcio in un certo punto della cellula si fermano e iniziano a introitare ioni per produrre energia. È come se il calcio dicesse al mitocondrio di venirsi a prendere gli ioni là dove sono in eccesso.

Ci sono anche altri segnali che possono influenzare la motilità mitocondriale. In questo momento sto studiando i ROS, cioè le specie reattive dell’ossigeno, prodotti in seguito all’attività della catena respiratoria mitocondriale. Ho osservato che un aumento di ROS nella cellula può determinare rallentamento e inibizione del movimento dei mitocondri. Per ora sto cercando di capire come e perché questo avviene e qual è la relazione con il calcio.

Quali sono le prospettive future del tuo lavoro?
Il fine ultimo, ancora molto lontano, è la manipolazione del mitocondrio per supportare le funzioni cellulari o per riparare disfunzioni. I mitocondri sono organelli indispensabili, producono energia e possono indurre una cellula al suicidio. In entrambi questi processi sembra essere coinvolto il flusso di calcio, non solo in termini di quantità di ioni in entrata e in uscita, ma anche di regolazione. MICU1 è presente in tutti i tessuti ma è solo grazie a una raffinata regolazione dei livelli di calcio nel mitocondrio che le loro esigenze energetiche possono venire soddisfatte. Ogni tessuto, infatti, richiede una quantità di ATP diversa in base alla funzione che svolge, il muscolo si contrare, il cuore batte, il neurone fa sinapsi, il fegato produce glucosio.

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