CRONACA – Sono passati 10 anni da quel 14 aprile 2003 in cui veniva annunciato il completamento del Progetto genoma umano e come per ogni anniversario a cifra tonda il momento è buono per qualche bilancio. Dieci anni fa, la disponibilità della sequenza del nostro genoma prometteva di rivoluzionare non solo la ricerca biomedica, ma anche le applicazioni cliniche, aprendo la strada a una vera e propria medicina personalizzata. È successo davvero? A che punto siamo? «Decisamente a un buon punto» anticipa il presidente della Società italiana di genetica umana Giovanni Neri. “La genomica ha potenziato la nostra capacità diagnostica e terapeutica”. La strada sembra dunque in discesa. Anche se non manca qualche ostacolo .
A monte, la ricerca
Il primo dato da rilevare è la moltiplicazione dei mezzi a disposizione dei ricercatori. “Nel caso del Progetto genoma, ci sono voluti 10 anni e 3 miliardi di dollari per arrivare a una sequenza. Oggi, invece, le nuove tecnologie di next-generation sequencing permettono di sequenziare il genoma completo di 3/4 individui oppure la sola porzione codificante del genoma (esoma) di una cinquantina di individui in 10 giorni, per un costo che varia da 20 ai 40 mila euro” racconta Vincenzo Nigro, responsabile della Next Generation Sequencing Facility dell’Istituto Telethon di genetica e medicina (Tigem) di Napoli. Grazie a questo approccio, l’équipe di Nigro è riuscita a identificare il difetto genetico alla base di una rara forma di distrofia muscolare dei cingoli, quella di tipo 1F. E una volta che si conosce il gene responsabile di una malattia, si può usare l’informazione per fare una diagnosi molecolare corretta e naturalmente per capire meglio il meccanismo alla base della patologia.
Una diagnosi migliore
Capacità diagnostica, dunque. Come diceva Neri, è una delle fondamentali applicazioni delle nuove tecniche genomiche. Ci sono infatti condizioni – per esempio alcune forme di ritardo mentale – nelle quali non si sa esattamente che difetto genetico andare a cercare, o altre nelle quali i geni coinvolti possono essere molti. In questi casi, disporre di uno strumento che analizza più geni insieme o addirittura tutto un esoma permette di risparmiare tempo e denaro. Naturalmente questo vale per le malattie genetiche cosiddette mendeliane, che dipendono da alterazioni in uno o pochi geni. «Nel caso di malattie come il cancro, le patologie cardiovascolari o quelle neurodegenerative, in cui non c’è una correlazione diretta con uno o pochi geni, ma sono in gioco molti fattori che possono influenzare in vario modo il rischio di ammalarsi, le cose si complicano” spiega Vincenzo Nigro. Eppure anche in questo settore si stanno facendo grandi passi avanti e le associazioni tra particolari profili genetici e determinate situazioni di rischio stanno diventando sempre più precise. Al punto che se ne prospetta un utilizzo in ambito prenatale.
Verso il genoma fetale
Nel corso dell’ultimo anno, diversi gruppi di ricerca hanno annunciato di essere stati in grado di sequenziare l’intero genoma di un feto a partire da un prelievo di sangue materno. La previsione è che nel giro di un paio d’anni potremo identificare precocemente in un feto eventuali varianti genetiche associate a malattie. Non senza qualche complicazione etica, però. “Il fatto è che ciascuno di noi ha migliaia se non decine di migliaia di varianti e non di tutte sappiamo quali siano gli effetti clinici. C’è il rischio di generare soltanto ansia nei futuri genitori” afferma il genetista napoletano.
Genoma prêt-à-porter
In realtà, la tecnologia è così avanti che con qualche migliaio di euro a disposizione già oggi ciascuno di noi può farsi sequenziare il genoma o l’esoma (all’estero varie ditte offrono il servizio). “Il punto però è capire che cosa ce ne facciamo” commenta Giovanni Neri. “Per esempio, conoscere il proprio profilo di rischio genetico potrebbe aiutare a cambiare stile di vita, per ridurre il rischio complessivo di una malattia. Ma quanti di noi poi lo cambiano davvero?” Domanda lecita, se pensiamo soltanto a quanti fumatori ci siano ancora in giro, nonostante si sappia da tempo della pericolosità del fumo di sigaretta. “In alcuni casi, queste conoscenze genetiche corrono il rischio di far semplicemente aumentare le preoccupazioni rispetto a certe predisposizioni o, al contrario, di darci rassicurazioni fallaci su rischi che corriamo comunque”.
Dal gene alla terapia
Tutti temi sui quali riflettere, senza perdere di vista il fatto che la vera rivoluzione che ci aspettiamo dagli avanzamenti della genomica è però quella terapeutica. Una rivoluzione che si gioca su più fronti, a partire dalla possibilità di sviluppare nuove terapie ad hoc per singole malattie genetiche o addirittura singole forme di malattia. “Quando – a partire dal gene malattia – arriviamo a conoscere in dettaglio un certo meccanismo patologico, anche disegnare un farmaco che interagisca in modo specifico con quel meccanismo diventa più facile” spiega Neri. È quanto successo nel caso di una delle forme meno frequenti di fibrosi cistica, quella causata dalla mutazione chiamata G551D nel gene CFTR. Nel 2012, infatti, è stato approvato sia negli Usa sia in Europa il primo farmaco per questo tipo di fibrosi cistica (l’ivacaftor), una molecola che “ripara” la funzione alterata della proteina mutata.
Discorso analogo per la sindrome dell’X-fragile, una forma di ritardo mentale legata a un gene presente sul cromosoma X. “Con il tempo abbiamo capito quali squilibri si verificano nel sistema nervoso centrale se manca la proteina codificata da questo gene e ci siamo messi al lavoro per provare a correggerli con trattamenti farmacologici” afferma Neri, che è anche professore di genetica medica all’Università Cattolica di Roma. Proprio la Cattolica è uno dei centri italiani (e dei tanti centri sparsi per il mondo) in cui la Novartis sta conducendo varie sperimentazioni cliniche (qui un esempio) per valutare sicurezza ed efficacia di un nuovo farmaco per questa sindrome. “Un esempio concreto di come i progressi della genomica abbiano indotto i grandi colossi farmaceutici a interessarsi al mondo delle malattie genetiche, spesso trascurate” commenta il genetista.
Chemioterapia su misura
Il settore in cui la cosiddetta farmacogenomica è più avanzata è sicuramente quello dell’oncologia, con la definizione del profilo genetico di un tumore ormai di routine in molti casi, prima di decidere quale chemioterapia somministrare. A seconda delle caratteristiche genetiche del cancro, infatti, i farmaci possono essere più o meno efficaci (o addirittura inutili). Come ricorda Geoffrey Ginsburg, del Centro di medicina personalizzata della Duke University, in un editoriale su un recente numero di Jama dedicato appunto alla genomica, si è partiti con l’indicazione del farmaco biologico trastuzumab per il trattamento del tumore alla mammella con iperespressione del recettore HER2. Hanno fatto seguito per esempio il gefitinib per il tumore al polmone EGFR positivo, l’imatinib per la leucemia mieloide cronica con traslocazione BCR-ABL o, più di recente, il vemurafenib per il melanoma metastatico con la mutazione V600E nel gene BRAF.
Il problema della certezza
In altri campi medici, la capacità di predire se un farmaco è davvero efficace per un certo paziente è un po’ più indietro. Un test genetico per valutare la capacità di metabolizzazione da parte del paziente potrebbe essere utile nel caso dell’anticoagulante clopidogrel o dell’antifungino voriconazolo, ma di sicuro non si tratta di indagini entrate nella pratica clinica. “Del resto bisogna stare molto attenti alla questione della certezza del test” afferma Giovanni Severino, farmacologo clinico dell’Università di Cagliari. “O abbiamo il 99,99% di certezza che in un certo soggetto quel farmaco non funzionerà, oppure stiamo negando un presidio terapeutico che potrebbe comunque funzionare. Purtroppo però test con tale sensibilità non sono ancora disponibili”.
Tossico o no?
La farmacogenomica, infine, potrebbe essere utile anche per individuare pazienti nei quali la somministrazione di un certo farmaco potrebbe dar luogo a reazioni avverse anche molto gravi. È il caso dell’Abacavir, antivirale usato per la terapia dell’HIV/AIDS, o della carbamazepina, usata per il trattamento dell’epilessia e del disturbo bipolare” spiega Severino. Per questi farmaci l’ente americano di regolazione dei farmaci, “suggerisce” un test genetico preventivo, ma niente più. “Anche in questi casi – sottolinea il farmacologo – bisogna essere certi di riuscire a proteggere i pazienti, senza negare il farmaco a chi potrebbe trarne giovamento”.
Anche per virus e batteri
A proposito di HIV, giova ricordare che la genomica può dare una mano anche in altro modo quando si tratta di malattie infettive e cioè lavorando sul fronte “agente infettivo” più che sul fronte paziente. “Sequenziamento e analisi genomica permettono una diagnosi certa del microrganismo responsabile di una certa infezione” afferma Giovanni Rezza, responsabile del dipartimento di malattie infettive, parassitarie e immunomediate dell’Istituto superiore di sanità. “Non solo: i test genetici per valutare la resistenza microbica ai farmaci sono diventati la norma per molte patologie virali, per esempio HIV/AIDS, epatite e alcuni casi di influenza”. E ancora: la genomica è utilissima per la cosiddetta epidemiologia molecolare, cioè per identificare l’origine di un’epidemia e seguirne l’evoluzione e la distribuzione geografica. “È successo con l’epidemia di colera che si è abbattuta su Haiti nel 2010: test molecolari hanno permesso di capire che il ceppo responsabile provenita dal Bangladesh”. Senza contare le possibili applicazioni nell’ambito dei vaccini: “Una volta si partiva da un singolo antigene, magari non ottimale, per cercare di costruire il vaccino” spiega Rezza. “Ora invece si può partire dall’analisi completa del genoma del virus o del batterio per arrivare a definire l’antigene migliore contro il quale costruire il vaccino. Proprio quello che è accaduto nel caso del Meningococco B”.
Insomma, tante applicazioni concrete, tantissime buone prospettive ancora da realizzare (e con gli strumenti per farlo). È proprio il caso di dirlo: buon anniversario, Progetto genoma umano.
Immagine: The human genome bookcase, thegreatgonzo/Flickr
