SALUTE – È proprio il caso di dirlo, quando si parla di proteine le forme contano davvero. Per il corretto funzionamento all’interno delle cellule, le proteine devo assumere una corretta struttura tridimensionale e, se sono invece presenti mutazioni nella sequenza aminoacidica della proteina che la portano ad assumere una struttura non corretta, i meccanismi di controllo della cellula se ne accorgono e vengono avviati i processi di “controllo qualità” per dirottare la proteina difettosa in aree cellulari specifiche e successivamente eliminarla. E questo causa l’insorgenza di diverse malattie. Una ricerca pubblicata sulla rivista PNAS propone un nuovo sistema per correggere questi errori e riportare la cellula alla “normalità”.
Le proteine hanno una conformazione spaziale ben definita che è essenziale per la loro funzione biologica e le informazioni per il raggiungimento della corretta organizzazione sono codificate dalla sequenza aminoacidica. La struttura primaria delle proteine globulari è infatti indicata proprio dalla sequenza con cui si presentano gli aminoacidi della catena polipeptidica, che poi vanno a costituire la struttura secondaria, e successivamente si ripiegano tridimensionalmente nella struttura terziara. Esiste poi un ulteriore livello di organizzazione che vale per alcuni tipi di proteine, in cui le singole molecole formano i complessi delle strutture quaternarie. Se però ci sono delle mutazioni nella sequenza primaria della proteina ci possono essere delle alterazioni delle seguenti fasi di assemblaggio, impedendo alle molecole di svolgere il proprio ruolo fisiologico all’interno della cellula.
I sistemi di controllo qualità all’interno della cellula sono in grado di riconoscere le alterazioni strutturali presenti a livello dei recettori, dei canali ionici e degli enzimi, trattenendo queste proteine nel reticolo endoplasmatico e portando a una perdita della normale attività biologica e quindi alla malattia. Grazie al trattamento con “pharmacoperones”, piccole molecole in grado di diffondere all’interno delle cellule, è stato possibile correggere questo “errore di produzione”, superare i controlli di qualità cellulari e riportare le proteine nella posizione corretta e biologicamente attiva.
In questo caso i ricercatori si sono concentrati su una specifica classe di proteine: i recettori associati alle proteine G (G protein-coupled receptors), che sono riconducibili a più di 30 malattie, come ad esempio tumori e malattie metaboliche. Utilizzando queste piccole molecole farmacologicamente attive, chiamate appunto “pharmacoperones”, i ricercatori della Oregon Health & Science University sono riusciti a correggere il difetto in topi affetti da una malattia che li rende sterili (del tutto paragonabile all’ipogonadismo ipogonadotropo dell’uomo). Questa non è una novità assoluta e il gruppo di Michael Conn ci sta già lavorando da diversi anni, ma oggi è stato possibile dimostrare l’efficacia dei pharmacoperones in vivo in animali da laboratorio.
Il nome con cui queste molecole sono state battezzate non è casuale, infatti pharmacoperone deriva dalla contrazione di “pharmacological” e “chaperone”. Per chaperon molecolare si intendono proprio quelle proteine che fisiologicamente agiscono aiutando le altre nel processo di ripiegamento e assemblaggio della struttura tridimensionale. Studi precedenti avevano già osservato che le pharmacoperones sono in grado di guidare il ripiegamento (folding) delle nuove proteine sintetizzate ma anche di quelle che si sono già accumulate nel reticolo endoplasmatico, suggerendo che, nel caso in cui questi risultati venissero confermati e si arrivasse allo sviluppo di una eventuale terapia, potrebbe non essere necessario avere il farmaco nella cellula sin dal momento della sintesi proteica.
Come ha spiegato lo stesso Conn, “Le applicazioni e le opportunità sono tante, perché molte malattie umane sono causate da proteine mal ripiegate. La capacità di questi farmaci, chiamati pharmacoperones, di poter riportare la situazione alla normalità, potrebbe un giorno portare alla cura di una serie di malattie”. E conclude spiegando che “Sviluppare farmaci che agiscono regolando il traffico delle molecole all’interno delle cellule è un modo completamente nuovo di pensare il trattamento delle malattie”.
Crediti immagine: Idaho National Laboratory (Flickr)
