Quando il sistema immunitario aiuta i tumori

APPROFONDIMENTO – Ebbene sì, anche il nostro sistema immunitario ci può tradire. E anziché combattere ed eliminare le cellule tumorali, può invece favorire la loro migrazione, adesione e proliferazione contribuendo alla progressione della malattia. Il nuovo tassello sul ruolo alternativo di alcune molecole dell’immunità innata nello sviluppo dei tumori è stato aggiunto da Roberta Bulla, ricercatrice dell’Università di Trieste, in collaborazione con l’Università di Palermo e l’Imperial College di Londra.

La sua ultima ricerca, pubblicata su Nature, dimostra la presenza nell’ambiente tumorale di un particolare componente della risposta immunitaria innata, il C1q, in livelli superiori rispetto a una condizione fisiologica.

Il ruolo di C1q

C1q è una grande proteina solubile, a forma di tulipano, che fa parte del sistema del complemento, componente dell’immunità umorale non specifica coinvolto nella risposta a microorganismi patogeni e a sostanze o cellule riconosciute come estranee. Negli anni, diversi studi hanno dimostrato che C1q non ha solo funzioni immuno-regolatorie ma che è fondamentale nella modulazione di numerosi processi cellulari fisiologici.

E infatti gli studi di Bulla e colleghi sono partiti dal ruolo del complemento in gravidanza. In particolare, si sono occupati dell’attivazione di C1q durante la formazione di nuovi vasi sanguigni e durante il meccanismo con cui l’embrione invade la parete dell’utero. “Le strategie che adottano le cellule fetali a livello dell’utero sono molto simili a quelle delle cellule tumorali, sebbene ovviamente controllate nello spazio e nel tempo”, commenta Bulla, “Per questo abbiamo voluto analizzare la presenza di questo fattore anche a livello della massa tumorale. C’erano già alcune osservazioni che C1q fosse presente nel microambiente tumorale, ma il fatto è sempre stato considerato marginale. Tuttavia una distribuzione così caratteristica ci ha colpito molto e ci ha fatto subito pensare a quante altre funzioni questa proteina possa avere. Alcune le abbiamo indagate, tante altre probabilmente sono ancora da scoprire”.

C1q e i tumori

Nella ricerca sono stati presi in considerazione diversi casi di melanoma e adenocarcinoma a seno, colon, polmone e pancreas, e si è valutata la presenza nel microambiente tumorale di alcuni fattori del sistema del complemento. In tutti i campioni di tumore analizzati è stato rilevato un intenso segnale di C1q mentre gli altri fattori erano quasi assenti, a suggerire che la presenza di C1q non fosse dovuta all’attivazione della via classica del complemento quanto piuttosto alle sue funzioni alternative. Inoltre si è visto che, tra le cellule che infiltrano la massa tumorale, quelle principalmente responsabili della produzione di C1q sono le cellule mesenchimali.

Per capire la relazione tra sviluppo tumorale e presenza di C1q, i ricercatori hanno studiato modelli animali in cui il gene che codifica per la proteina era inattivato. Hanno osservato che la loro sopravvivenza era prolungata rispetto ai topi normali e la crescita tumorale era significativamente più lenta.

“Siccome lo sviluppo di un tumore dipende in gran parte dall’angiogenesi, cioè dallo sviluppo di vasi sanguigni”, aggiunge Bulla, “abbiamo esaminato il grado di formazione di nuovi vasi nel tessuto tumorale. Abbiamo scoperto che la densità vascolare del tumore nei topi senza C1q era significativamente più bassa rispetto a quelli normali”.
Dai dati raccolti, quindi, emerge che la proteina contribuisce a una serie di cambiamenti del microambiente tumorale che influenzano la progressione del tumore, inducendo la proliferazione cellulare e promuovendo la formazione di nuovi vasi sanguigni. E tutto questo sembra avvenire indipendentemente dall’attivazione del complemento.

La novità di C1q

Il sistema immunitario è un determinante importante del microambiente tumorale, soprattutto per il suo ruolo di sorveglianza sulle cellule trasformate. Grazie a questi nuovi risultati ci si è resi conto che alcuni componenti dell’immunità innata considerati fondamentali nel combattere il tumore in realtà vengono sfruttati dal tumore stesso per il suo sviluppo. “Queste scoperte potrebbero diventare interessanti soprattutto dal punto di vista diagnostico”, commenta Chiara Agostinis, collega di Bulla e ricercatrice presso l’Ospedale materno infantile Burlo Garofolo di Trieste, “perché i nostri dati dimostrano che è esclusivamente il tessuto tumorale a produrre C1q mentre nel tessuto sano non si trovano tracce della molecola. Stessa cosa per i vasi sanguigni che si formano attorno alla massa: i vasi del resto del corpo non producono questa proteina sulla loro superficie. Abbiamo anche visto che in alcuni tumori i recettori per C1q sono maggiormente espressi rispetto alle condizioni fisiologiche e tutto questo ci fa pensare che C1q potrebbe essere usato come marcatore diagnostico precoce di trasformazione tumorale”.

Un’altra osservazione interessante fatta dal gruppo di ricercatori riguarda la conformazione di questa molecola. La forma solubile presente nel sangue è diversa da quella legata a un supporto o a una matrice ed è in questa forma che viene legata e riconosciuta dalle cellule. Riuscire a trovare la differenza tra la molecola solubile e quella legata potrebbe permettere di raggiungere alcuni siti più specifici.

Il futuro di C1q

“Stiamo studiando il microambiente tumorale di un particolare tipo di tumore, il mesotelioma pleurico maligno” conclude Bulla. “Si tratta di un tumore raro ma per questioni lavorative a livello locale c’è un’aumentata incidenza”.
I dati preliminari raccolti finora dai ricercatori indicano che C1q è molto espresso nella massa tumorale in questione. I prossimi esperimenti mirano ad analizzare tutta una serie di altre molecole o di microRNA coinvolti nella regolazione della sintesi di C1q.

“È un sistema estremamente complesso e noi abbiamo studiato appena una delle tante componenti del microambiente tumorale”, conclude Bulla, “ma più meccanismi sono noti più c’è la potenzialità di trovare bersagli utili”.

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