Parkinson e neuroni dopaminergici: il ruolo del calcio

Un particolare tipo di canali al calcio è stato associato alla costante stimolazione elettrica dei neuroni dopaminergici e alla loro vulnerabilità al morbo di Parkinson. Nel processo sembra essere fondamentale la concentrazione di calcio nei mitocondri e nel reticolo endoplasmatico di queste cellule.

RICERCANDO ALL’ESTERO – “Lavorare col calcio è una sfida perché controlla talmente tante cose che a ogni esperimento ti si parano davanti una serie di problemi biologici e devi trovare il sistema per risolverli, capire qual è l’inghippo e la strategia corretta per aggirarlo. Il Parkinson poi è una malattia molto complessa in cui c’è tanto da fare e le sfide non mancano. E a me piacciono le sfide”.

picture_EnricoZampeseNome: Enrico Zampese
Età: 34
Nato a: Thiene (VI)
Vivo a: Chicago (Stati Uniti)
Dottorato in: Neurobiologia (Padova)
Ricerca: Fattori di vulnerabilità dei neuroni dopaminergici della sostanza negra nel Parkinson.
Istituto: Department of Physiology, Northwestern University (Chicago, USA)
Interessi: viaggiare, andare alle mostre d’arte e ai concerti.
Di Chicago mi piace: l’estate e l’architettura, ogni quartiere ha un’identità culturale molto forte.
Di Chicago non mi piace: l’inverno è molto freddo e molto lungo.
Pensiero: È l’ironia che ci salva.

Qual è la relazione tra Parkinson e neuroni dopaminergici?
Il Parkinson è la seconda malattia neurodegenerativa più comune dopo l’Alzheimer. È associato a un disordine dei movimenti, come il classico tremore, ed è dovuto allo sbilanciamento di un circuito neuronale presente nei gangli della base. Qui i neuroni dopaminergici della pars compacta della substantia nigra garantiscono che il bilancio del circuito sia a favore del movimento. Quando i neuroni cominciano a degenerare e a non produrre più neurotrasmettitori, il circuito perde il suo bilanciamento e i movimenti diventano più difficili e meno accurati.
Nel Parkinson non muoiono solo i neuroni dopaminergici ma i sintomi principali della patologia cominciano a comparire proprio quando si ha la loro perdita nella substantia nigra.

Attualmente non c’è una cura risolutiva, ci sono ovviamente un sacco di sperimentazioni in corso ma le uniche terapie in uso sono di tipo sostitutivo, cioè cercano di compensare la mancanza di neurotrasmettitore, e palliativo, per alleviare i difetti a livello motorio e per rallentare la progressione della patologia.

Che tipo di cellule sono i neuroni dopaminergici?
Sono una specie di bomba a orologeria per la neurodegenerazione perché hanno una serie di caratteristiche che li rendono molto vulnerabili. Innanzitutto il loro assone è molto grande rispetto a quello di altri neuroni; secernono dopamina, molecola altamente reattiva e con tanti derivati potenzialmente tossici; infine, sono cellule costantemente attive. Mentre la maggior parte dei neuroni genera potenziali d’azione solo quando riceve uno stimolo dall’esterno, i neuroni dopaminergici sono come dei metronomi che hanno questi picchi elettrici a intervalli regolari e indipendentemente dallo stimolo.

Questa condizione è dovuta a particolari canali ionici per il calcio. Il calcio è un importante secondo messaggero che controlla un sacco di funzioni tanto che, se in una cellula la sua concentrazione non viene mantenuta sotto i livelli critici, si creano fluttuazioni ioniche che possono innescare eventi tossici. In genere, esistono delle proteine che agiscono un po’ come spugne, intrappolando il calcio per evitare che queste oscillazioni raggiungano livelli potenzialmente dannosi. I neuroni dopaminergici sono particolari in questo: innanzitutto, essendo costantemente attivi, sono per natura soggetti a fluttuazioni di calcio; in più hanno un livello molto basso di proteine-spugne.

Questi continui e ritmici picchi di elettricità influiscono a loro volta sulla concentrazione di calcio nella cellula?
Il mio lavoro si concentra proprio sull’andare a vedere l’associazione tra attività elettrofisiologica neuronale e fluttuazioni di calcio, in particolare all’interno di alcuni organelli come mitocondri e reticolo endoplasmatico. E vogliamo capire se ciò è collegato con l’instaurarsi di una situazione di tossicità oppure no.
In generale il nostro obiettivo è trovare cosa rende i neuroni così vulnerabili dato che sono cellule che tendono a morire selettivamente anche durante il processo di invecchiamento. E poi ripetere gli stessi studi su modelli sperimentali di neurodegenerazione, come quello del Parkinson.

A livello sperimentale, utilizziamo tecniche di imaging e di classica elettrofisiologia, come il patch clamp che consiste nel toccare la membrana della cellula con una pipetta e andare a misurare i passaggi di cariche o i cambiamenti di voltaggio.
Al microscopio invece cerchiamo di valutare i cambiamenti e la distribuzione cellulare di specifiche sonde fluorescenti in diverse condizioni sperimentali, da cui misurare le dinamiche del calcio nei diversi compartimenti. La cosa particolare è che, lavorando su tessuto, non basta un microscopio a fluorescenza convenzionale perché dobbiamo riuscire ad andare in profondità fino a mitocondri e reticolo. Si usa perciò una versione più sofisticata, chiamata microscopio a due fotoni, in cui al posto di una sorgente di luce standard si utilizza un laser vicino all’infrarosso che eccita il singolo fluoroforo due volte consecutivamente.

È possibile intervenire a livello terapeutico modulando il calcio?
Con le nostre sonde siamo riusciti a misurare dinamiche di calcio sia nei mitocondri sia nel reticolo endoplasmatico. Abbiamo anche visto che nei mitocondri c’è un livello di stress ossidativo molto elevato e che ciò è dovuto alla maggiore concentrazione di calcio causata dalle fluttuazioni di cui parlavamo prima.
Il fatto che le continue oscillazioni siano associate alle attività di canali ionici fa pensare che intervenire proprio a questo livello sia una strategia potenzialmente molto interessante.

Una cosa positiva è che ci sono già in commercio diversi farmaci in grado di modulare i canali calcio. Per esempio abbiamo visto che l’isradipina, farmaco bloccante antagonista di una sottospecie di canali calcio voltaggio dipendenti e attualmente in uso come antiipertensivo, è in grado di ridurre la concentrazione di calcio nelle cellule e quindi di proteggerle dalla neurodegenerazione. Questo farmaco è oggi nella fase 3 dei test clinici per il trattamento del morbo di Parkinson.

Quali sono le prospettive future del tuo lavoro?
I neuroni che sto studiando sono all’interno del circuito dei gangli della base e la loro attività, oltre a essere autonomamente sostenuta da picchi elettrici, può essere modulata da stimoli provenienti dalle cellule che li circondano. Questa influenza esterna può incidere sulla concentrazione di calcio ed eventualmente sui livelli di tossicità. Inoltre, in caso di patologia, anche se muore solo una certa popolazione cellulare, si ha in realtà uno sbilanciamento di tutto il circuito. Un approccio interessante sarebbe quello di andare a vedere gli effetti della comunicazione tra le diverse cellule coinvolte nell’intero network.

Un’altra idea per il futuro riguarda la bioenergetica: sappiamo che i mitocondri sono le centrali energetiche della cellula e che il calcio influenza la quantità di energia e la velocità di produzione. Vorremmo cercare di capire se l’elevata concentrazione osservata nei mitocondri, oltre a essere tossica superata una certa soglia, ha anche una funzione. Se per esempio servisse per mantenere questi organelli sempre attivi nella produzione di energia, intervenire a livello terapeutico proprio sul calcio potrebbe interferire con un meccanismo fondamentale per la cellula.

Leggi anche: Sensori indossabili per la diagnosi del Parkinson

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