Predire la forma delle proteine: una nuova tecnica
Conoscere la struttura tridimensionale delle proteine è importante nello studio di alcune malattie e nello sviluppo di nuovi farmaci.
SCOPERTE – Un metodo innovativo potrà contribuire a determinare la struttura tridimensionale di centinaia di proteine. È quanto riportato da uno studio pubblicato su Science e condotto da Sergey Ovchinnikov e dal gruppo di ricerca di David Baker della University of Washington di Seattle. Nello studio i ricercatori hanno chiamato in causa la metagenomica, tecnica che utilizza sequenze di DNA di microrganismi completamente sconosciuti ricavate da campioni ambientali, come per esempio campioni di suolo o di acqua. Attraverso il nuovo metodo, i ricercatori sono riusciti a ricavare informazioni per circa il 12% delle famiglie di proteine per le quali la struttura non era finora conosciuta.
Per capire l’importanza del nuovo studio, dobbiamo considerare che definire il modo in cui una proteina si dispone nello spazio non è un processo semplice. A partire dalla sequenza genica, possiamo sapere quali amminoacidi compongono la catena, ma la sequenza dei “blocchi” non è sufficiente per capire come questi si dispongono nello spazio. Allo stesso tempo, la conformazione che una proteina assume nello spazio è collegata alla sua funzione specifica. È quindi fondamentale conoscere la forma di queste molecole, per capire meglio la natura di alcune malattie, in cui le strutture proteiche sono alterate, e per progettare i farmaci che interagiscono con queste strutture.
Esistono metodi sperimentali che permettono di “osservare” direttamente le strutture tridimensionali delle proteine. Questi sistemi sono però insufficienti per studiare le migliaia di famiglie esistenti. I ricercatori bioinformatici che lavorano in questo settore sviluppano quindi dei modelli e tentano, per esempio, di sfruttare caratteristiche strutturali comuni tra proteine che svolgono funzioni simili. In questo modo, a partire da alcune strutture ottenute sperimentalmente, si possono costruire modelli che con buona approssimazione riproducono la forma reale della molecola, senza dover applicare ogni volta lunghe procedure di laboratorio.
Tra le 15 000 famiglie di proteine conosciute, ne esistono circa 5000 per le quali non è possibile applicare questi metodi, perché non esiste una proteina simile da utilizzare come modello. Fin dagli anni Novanta del secolo scorso, Chris Sander, bioinformatico ora all’università di Harvard, propose di utilizzare altre informazioni, derivate dalla storia evolutiva delle sequenze. All’interno di una proteina, esistono infatti coppie di amminoacidi situate in posizioni distanti lungo la sequenza, ma che si avvicinano quando la proteina si “ripiega” e assume la sua struttura 3D. Proprio queste interazioni stabilizzano la conformazione tridimensionale e tendono a essere conservate nel corso dell’evoluzione. Tramite il confronto tra sequenze amminoacidiche di specie e organismi diversi, si possono identificare queste coppie conservate e poi utilizzarle per imporre “vincoli” alle conformazioni che la proteina può assumere nello spazio.
Nello studio pubblicato su Science, questo è metodo è stato quindi integrato con dati sulle sequenze ottenuti dalla metagenomica. Questo ha permesso di assegnare una struttura a 614 delle 5000 famiglie che finora non potevano essere descritte. A partire da queste sarà possibile ricostruire la conformazione tridimensionale di centinaia di molecole che appartengono alle stesse famiglie. La metagenomica sembrerebbe quindi in grado di aumentare le possibilità di predizione, anche se – come ricorda Peter Preusch – una delle difficoltà nell’applicazione del nuovo approccio è che un unico database per i dati metagenomici non è al momento disponibile.
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