Ricerca traslazionale per cercare una cura per l’ependimoma

RICERCANDO ALL’ESTERO – Su Ricercando all’estero ne avevamo già parlato con Federica Sgariglia a proposito dell’esostosi multipla; oggi torniamo a occuparcene con Roberta Antonelli, che lavora a Barcellona e studia l’ependimoma.

Nel campo delle malattie rare, l’approccio traslazionale è molto comune a causa di fattori critici quali la limitata conoscenza della patologia e la scarsità di finanziamenti. La ricerca sull’ependimoma è sostenuta per la maggior parte da fondi privati, dalle famiglie di malati la cui priorità è trovare una terapia efficace tralasciando il meccanismo molecolare.

Che tipo di malattia è l’ependimoma?

È un tumore molto aggressivo che colpisce il cervello e si sviluppa dalle cellule che rivestono l’epitelio delle cavità cerebrali, chiamate appunto ependimali. Colpisce sia gli adulti sia i bambini seppur con localizzazione diversa: la forma adulta attacca generalmente la base del midollo spinale, nei bambini la fossa cranica posteriore e infratemporale.
Nei bambini si manifesta in maniera molto aggressiva tra gli 0 e i 5 anni, con un aumento fino ai 3 anni; le aspettative di vita alla diagnosi sono molto basse, al massimo 5 anni di vita.

L’ependimoma è un tumore piuttosto raro e difficile da identificare tanto che in passato venivano erroneamente inclusi in questa categoria anche i medullo-blastomi. Oggi per riconoscerlo si può ricorrere ai profili molecolari: recentemente un gruppo di ricerca americano ha preso in considerazione tutti i tumori presenti nelle banche dati e classificati come ependimoma e ne ha analizzato i profili di espressione genica alla ricerca di eventuali differenze. Così facendo sono riusciti a identificare ben 9 sottogruppi.

Esistono terapie per questo tipo di tumore?

Il problema principale è che le alterazioni molecolari riscontrate non sono di tipo genetico ma epigenetico, perciò c’è una grandissima variabilità. Inoltre esistono pochissimi modelli animali su cui studiare l’oncogenesi e lo sviluppo del tumore.

Attualmente l’unica strategia è la rimozione chirurgica: più tessuto tumorale si riesce a rimuovere maggiori sono le probabilità di sopravvivenza. Negli adulti le probabilità di successo sono piuttosto alte dato che il tumore si sviluppa all’esterno della calotta cranica, quindi una zona accessibile chirurgicamente e contro cui si più usare una chemioterapia o radioterapia più forte. Per quanto riguarda la forma infantile, la questione è più delicata perché si tratta di rimuovere parti di tessuto con effetti ancora sconosciuti in bambini così piccoli e si rischiano danni cerebrali gravissimi.

Esistono dei farmaci efficaci?

Lo scopo della ricerca traslazionale su questo tipo di tumore è proprio individuare dei farmaci che uccidano selettivamente le cellule trasformate, partendo dai composti già usati per altri tipi di cancro indipendentemente dal loro meccanismo d’azione.
Purtroppo con l’ependimoma ci sono diverse difficoltà: innanzitutto non ci sono modelli animali né cellulari, quindi tutta la ricerca in questo ambito viene fatta su linee primarie, cioè cellule derivate da biopsie. Esistono pochissime linee primarie che, una volta in coltura, continuano a dividersi e crescere: nella mia ricerca ne uso due diverse, fornite da un laboratorio italiano che ha impiegato diversi anni per ottenerle.

I modelli animali sono complicati da ottenere perché, non essendoci mutazioni genetiche coinvolte, l’unica strategia è iniettare le cellule tumorali direttamente nella zona di interesse del cervello. Oltre alle questioni tecniche legate alla chirurgia stereotassica, ci sono anche quelle pratiche sull’impossibilità di monitorare la massa tumorale. Infatti, a differenza di altri tipi di tumori in cui le cellule cancerose vengono iniettate nel fianco dell’animale e la massa è visibile a occhio nudo, nel cervello non siamo in grado di controllare dall’esterno né la progressione né l’eventuale regressione. Le uniche due alternative sono rendere le cellule iniettate fluorescenti e monitorarne la crescita grazie alla luminescenza oppure basarsi sui sintomi cerebrali precoci, come i deficit nei movimenti e nelle interazioni, l’astensione dal cibo.

Infine, come nello studio di tutti i tumori cerebrali, c’è il problema che i farmaci usati nei trattamenti vengono somministrati per via orale o endovenosa e devono poi essere in grado di superare la barriera ematoencefalica per raggiungere il cervello.

Che tipo di farmaci testate?

Attualmente i composti che funzionano meglio non provengono da case farmaceutiche ma sono stati messi a punto per scopi diversi da un gruppo di ricercatori americani molto all’avanguardia. Si tratta di farmaci che agiscono su meccanismi epigenetici, in particolare su una famiglia di quattro proteine che regolano la trascrizione genica.

Per valutare l’efficacia di questi composti, li somministriamo alle cellule in coltura a diverse concentrazioni e a diversi tempi e valutiamo la loro citotossicità. In generale queste cellule sono altamente resistenti ai chemioterapici e, in vitro, non crescono come un unico strato in adesione ma come un ammasso sferico in sospensione. Per valutare l’azione del farmaco è, perciò, necessario dissociare queste neurosfere, somministrare il composto e infine lasciarle crescere; al momento del saggio di vitalità/mortalità, le neurosfere devono essere ri-dissociate e finalmente contate.
Abbiamo visto che i farmaci possono influire sia sul numero di cellule sia sulla formazione delle neurosfere.

Quello che vogliamo capire ora è il meccanismo molecolare attraverso cui questi composti agiscono, se possono avere un effetto sinergico, se tra le quattro proteine bersaglio ce n’è una che predomina, se l’interazione con il farmaco è diretta o indiretta.

Quali sono le prospettive future del tuo lavoro?

Il prossimo passo è vedere l’effetto dei farmaci in vivo, modulando le dosi per limitare al massimo gli effetti collaterali, e studiare più in dettaglio il loro meccanismo d’azione.

Mi piacerebbe anche indagare l’impatto del tumore sul microambiente circostante. Per esempio, c’è una proteina sinaptica chiamata neurolighina 3 che ha un ruolo fondamentale nella plasticità sinaptica e sembra essere coinvolta nei gliomi ad alta aggressività.
Studiare il microambiente tumorale dell’ependimoma è importante proprio perché la sua localizzazione ha un forte impatto sulla gravità del fenotipo.

Nome: Roberta Antonelli
Età: 33 anni
Nata a: Milano
Vivo a: Barcellona (Spagna)
Dottorato: neurobiologia (Trieste)
Ricerca: Nuovi modelli per studiare l’ependimoma
Istituto: Translational Research in Child and Adolescent Cancer, Vall d’Hebron Research Institute (Barcellona)
Interessi: beach volley, viaggiare
Di Barcellona mi piace: ognuno si sente libero di essere quello che è
Di Barcellona non mi piace: le tensioni politiche hanno portato via la bellezza della città
Pensiero: Non è l’assenza di difetti che conta, ma la passione, la generosità, la comprensione e simpatia del prossimo, e l’accettazione di noi stessi con i nostri errori, le nostre debolezze, le nostre tare e virtù, così simili a quelle dei nostri ascendenti e discendenti. (Rita Levi Montalcini)

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