Epigenetica transgenerazionale: oltre il DNA c’è di più

RICERCANDO ALL’ESTERO – Spesso sentiamo dire che siamo quello che siamo per il DNA che abbiamo ereditato dai nostri genitori. Negli ultimi decenni, la ricerca scientifica ha dimostrato che, oltre al patrimonio genetico, un organismo è tale per tutta una serie di fattori esterni e ambientali che influenzano il modo in cui il DNA viene espresso.

Filippo Ciabrelli si occupa di epigenetica transgenerazionale e regolazione genica dei trasposoni, e nella sua ricerca usa la Drosophila melanogaster come organismo modello: tra i vantaggi del moscerino della frutta, infatti, c’è il fatto che questi meccanismi di regolazione genica si sono conservati nel corso dell’evoluzione. Ciabrelli ci ha parlato del suo lavoro presso l’Université de Montpellier (Francia) e il Cancer Research UK Institute di Cambridge (Regno Unito).

Di cosa si occupa l’eredità epigenetica transgenerazionale?

È un campo di studi rivolto a quei cambiamenti nella funzione del genoma che vengono ereditati in maniera indipendente dalle alterazioni nella sequenza del DNA. In altre parole, si tratta di vedere l’effetto di un cambiamento epigenetico sulle generazioni successive.
Ho iniziato a studiare questi meccanismi a Montpellier: sono partito da moscerini della frutta con occhi bianchi, quindi diversi da quelli che si trovano in natura perché mancanti del gene responsabile del classico occhio rosso. In queste drosofile occhio bianco abbiamo inserito un transgene per riportare il rosso nel genoma; questo transgene è regolato in modo particolare da sequenze che permettono un controllo di tipo epigenetico della sua espressione. Quando il transgene è silenziato, gli occhi della drosofila sono bianchi mentre quando viene trascritto gli occhi sono rossi.

Partendo da moscerini con occhi variegati, cioè a chiazze rosse e bianche, e incrociandoli tra loro, sono riuscito a stabilire due linee distinte che, pur avendo lo stesso genoma, portano una gli occhi completamente bianchi e l’altra completamente rossi. La cosa che rende uniche queste linee è che, nonostante abbiano lo stesso transgene quindi la stessa sequenza di DNA, possono trasmettere un fenotipo diverso alla progenie.

Ho cercato di caratterizzare le differenze dal punto di vista molecolare e ho visto che ci sono alcune proteine coinvolte nella regolazione epigenetica, chiamate Polycomb group proteins, che vengono reclutate sul transgene in maniera diversa nei due tipi di drosofile. Abbiamo anche scoperto che questa diversa presenza di polycomb group proteins sul transgene non si verifica solo nell’adulto, che è lo stadio evolutivo in cui sono presenti gli occhi, ma anche durante l’embriogenesi.

Ciò significa che l’occhio rosso di queste drosofile dipende in qualche modo anche dall’ambiente a cui sono state esposte?

Si è sempre pensato che un individuo trasmette solo ciò che è scritto nei geni, invece abbiamo dimostrato che parte di ciò che ereditiamo va oltre il DNA e sta proprio nell’informazione epigenetica. È come se ci fosse un altro strato di informazione che viene dato alle generazioni successive e che dipende dalla regolazione epigenetica. Di questo meccanismo ci sono esempi anche nell’uomo, la differenza è che sono di tipo epidemiologico perché non si possono fare degli esperimenti.

Durante il cosiddetto inverno della fame olandese del 1944, l’esercito tedesco ridusse drasticamente le razioni di cibo alla popolazione dei Paesi Bassi ancora occupati. Sono stati condotti diversi studi sulle conseguenze di quel tipo di dieta e si è visto che la scarsità di nutrienti sulle donne in gravidanze ha avuto una serie di effetti sulla generazione successiva, principalmente in termini di obesità e incidenza di diabete, in base al periodo di gestazione in cui avveniva l’esposizione. Gli effetti transgenerazionali della carestia olandese hanno colpito anche la seconda generazione di individui, cioè i nipoti delle donne in gravidanza durante quell’inverno.

Su questo argomento, c’è un altro studio abbastanza estensivo fatto in Svezia, in cui è stata dimostrata una correlazione tra la mortalità dei nipoti e l’alimentazione dei nonni durante l’infanzia.

A Cambridge ti occupi di regolazione genica e trasposoni. In cosa consiste questo meccanismo?

Parto sempre dalla Drosophila melanogaster perché è un fenomeno che si verifica anche nell’uomo e tutto ciò che riusciamo a scoprire nel moscerino è in linea di principio estendibile anche al nostro organismo.
L’obiettivo della mia ricerca è capire come vengono repressi i trasposoni nella linea germinale femminile delle drosofile. I trasposoni sono elementi di DNA che si moltiplicano e si spostano da una parte all’altra del genoma causando danni che possono essere deleteri per l’organismo che li possiede. Si pensa che molti trasposoni siano virus innestati nel DNA molto tempo fa e diventati elementi parassitari del genoma.

Per reprimere la loro espressione e quindi difendersi dai danni, l’organismo ospite ha sviluppato delle strategie tra cui la produzione di piccoli RNA non codificanti, chiamati piRNA (piwi-interacting RNA). Nella drosofila, i piRNA sono prodotti esclusivamente nelle gonadi e hanno lo scopo di riconoscere i trasposoni tramite complementarietà di sequenza e di reprimerne la trascrizione; se non vengono repressi, possono causare sterilità nelle mosche. Piwi è la proteina che funziona da effettore di questo meccanismo, ingloba i piRNA e, una volta riconosciuto il trascritto nascente del trasposone, promuove la sua repressione a livello della cromatina.

Quali geni sono coinvolti in questa pathway?

Alcuni sono noti, ma parte del mio lavoro è individuare più molecole possibile perché problemi nella regolazione genica sono spesso alla base di patologie. Per esempio, un passaggio fondamentale per lo sviluppo di un tumore è la mancata repressione di determinati protooncogeni.

Oltre a Piwi, sappiamo che nel processo interviene una proteina chiamata Asterix, perché è relativamente piccola ma ha un effetto molto forte come il personaggio dei fumetti francesi. Si pensa che Asterix leghi l’RNA del trasposone e stabilizzi il contatto tra RNA e piwi. Esiste un’altra proteina, chiamata Panoramix dal nome del vecchio druido che dava la pozione magica ad Asterix, la cui funzione non è ancora ben chiara: è una proteina senza domini conosciuti e in gran parte non strutturata, sembra agire come adattatore ma vogliamo capire più nel dettaglio il suo meccanismo di azione.

Facendo esperimenti di knockout e knockdown di queste proteine, in cui otteniamo l’eliminazione o la riduzione dell’espressione dei rispettivi geni, vogliamo osservare il livello di inibizione del trasposone e i cambiamenti nella compattezza della cromatina. Il vantaggio del knockdown è che può essere fatto in maniera tempo- e tessuto specifica. Le gonadi della drosofila, infatti, sono costituite da una linea germinale rivestita da uno strato di cellule somatiche follicolari. I piRNA vengono espressi in entrambe le cellule e svolgono la stessa funzione, ciò che cambia è il meccanismo d’azione. Con il knockdown possiamo reprimere il gene in uno o nell’altro tessuto e quindi ottenere dei risultati più conclusivi dagli esperimenti.

Nome: Filippo Ciabrelli
Età: 30 anni
Nato a: Maddaloni (Caserta)
Vivo a: Cambridge (Regno Unito)
Dottorato: biologia (Montpellier, Francia)
Ricerca: Meccanismi epigenetici e moscerini della frutta
Istituto: Cancer Research UK Cambridge Institute (Regno Unito)
Interessi: arti marziali, storia antica, calcio
Di Cambridge mi piace: la diversità delle persone, la facilità con cui si incontrano persone così diverse.
Di Cambridge non mi piace: il costo della vita, il tempo atmosferico
Pensiero: Chi vuol muovere il mondo, prima muova se stesso. (Socrate)

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