Tumore ovarico e gene BRCA: l’importanza del test genetico

SALUTE – Il 70 percento delle donne non conosce il tumore ovarico, secondo la ricerca mondiale Every Woman condotto su 1.531 pazienti di 44 Paesi promossa dalla World Ovarian Cancer Coalition presentata al recente congresso dell’European Society of Medical Oncology (ESMO) 2018. A gettare luce su questo tumore è stata l’attrice Angelina Jolie, che ha deciso di sottoporsi alla chirurgia preventiva dopo aver scoperto di essere portatrice della mutazione del gene BRCA. Solo il 65,2 percento delle pazienti in Italia è stata sottoposta al test genetico BRCA. Un dato che evidenzia come per almeno un terzo delle pazienti vi sia un ritardo nella diagnosi e una disparità nell’accesso ai test genetici, che segna così anche la mancata possibilità di accedere a nuove terapie.

La diagnosi di questo tipo di tumore non è immediata, ma solo nel 2017 sono state 5200 le donne che ne hanno ricevuto una. Non esistono al momento esami diagnostici specifici e i sintomi, che sono aspecifici, implicano un ritardo nella diagnosi con l’80 percento dei casi di tumore ovarico che sono già al III o IV stadio. A spiegarlo è Sandro Pignata, Direttore Oncologia Medica Uro-Ginecologica dell’Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale di Napoli, che sottolinea come l’unico modo per fare prevenzione sia utilizzare i test genetici sulla mutazione del gene BRCA.

La presenza della mutazione infatti non solo indica un rischio maggiore di insorgenza del tumore, ma anche una migliore risposta alle terapie farmacologiche nelle pazienti malate. Una informazione che diventa così preziosa per le pazienti, che permetterebbe l’accesso a terapie più adeguate e che possono ridurre la progressione della malattia.

Tumore dell’ovaio, un killer “silenzioso”

Il tumore dell’ovaio o carcinoma ovarico interessa l’apparato genitale femminile e insorge quando le cellule ovariche crescono e si dividono in modo incontrollato. Esistono molti tipo di tumore, ma l’Organizzazione mondiale della Sanità li classifica in due categorie: primitivi, se insorgono nell’organo, oppure secondari, che giungono all’ovaio dopo essere apparsi in altri organi o tessuti. Un killer silenzioso, dato che nello stadio iniziale è spesso asintomatico. I sintomi più comuni infatti sono il gonfiore addominale, la necessità di urinare spesso e il dolore addominale.

Quando questi sintomi, che spesso vengono sottovalutati, si protraggono nel tempo le pazienti si rivolgono al medico e la diagnosi può avvenire attraverso una ecografia pelvica e il controllo di alcuni marcatori tumorali da prelievo del sangue. Il carcinoma ovarico può presentarsi in quattro stadi: si parla di stadio I quando è limitato alle ovaie, mentre in caso di estensione agli organi pelvici si è davanti a uno stadio II. Se le metastasi si estendono ai linfonodi nella stessa zona si tratta dello stadio III, che diventa stadio IV quando le metastasi si estendono anche ad altri organi, come il fegato o i polmoni.

Tra i principali fattori di rischio vi sono le alterazioni dei geni Brca 1 e Brca 2, che sono ereditarie, e chi ne è portatore può essere maggiormente predisposto all’insorgenza della malattia. Si parla di un incremento del rischio tra il 39 e il 46 percento in caso di mutazione del gene Brca 1 e del 10 fino al 27 percento con mutazione di Brca 2.

Proprio la “silenziosità” di questo tumore e l’assenza di sintomi specifici e test di screening precoce hanno portato gli oncologi negli anni a ritenere che il test genetico sia necessario, come ha spiegato Pignata: “O raccomandiamo a tutte le donne affette da carcinoma dell’ovaio di ricercare queste mutazioni. Vuol dire che se queste pazienti risultano positive al test, allo stesso esame vanno sottoposti anche i loro familiari. Sani ma, appunto, a rischio. E se pure questi ultimi si rivelassero positivi alla mutazione, devono scattare subito le misure preventive e il follow-up diagnostico stretto, in particolare nei confronti dei tumori ovarici e della mammella. Attualmente, in Italia, si stima che la ricerca genetica sia praticata in oltre il 70% dei casi, anche se ci sono aree del Paese ove l’accesso al test risulta purtroppo limitato”.

Una prevenzione necessaria, dato che questo tumore non è considerato un “big killer” come il tumore alla mammella e che nelle pazienti con diagnosi al primo stadio la possibilità di sopravvivenza a 5 anni è del 95 percento, contro quella delle diagnosi in stadio avanzato che scende al 25 percento.

Un test genetico per la prevenzione

I geni BRCA 1 e BRCA 2 intervengono nei meccanismi di riparazione del DNA durante la sua trascrizione e impediscono la proliferazione delle cellule neoplastiche. Quando questi geni sono mutati si è esposti a un rischio superiore di sviluppo di tumori ovarici di circa il 60 percento superiore rispetto al 2 percento della popolazione femminile. Il test per verificare la presenza o meno di mutazione può essere eseguito tramite prelievo del sangue o su campione di tessuto tumorale. In particolare, nel caso dell’analisi somatica del tessuto, in un quarto dei casi l’alterazione genetica non è ereditaria ma presente solo nel tumore. Da anni il test viene dunque utilizzato per identificare persone o famiglie a rischio elevato e può risultare un valido strumento di diagnosi precoce e prevenzione.

Il test è consigliato per le donne che hanno ricevuto una diagnosi di tumore dell’ovaio o che in passato hanno avuto un tumore e anche per le donne sane in cui vi siano casi in famiglia di tumore ovarico o mammario. Le associazioni di oncologi lo raccomandano anche perché le donne soggette a mutazione del gene risponde in modo più efficace a un nuovo tipo di terapie, quelle con molecole innovative chiamate PARP inibitori, che sono in grado di favorire i meccanismi di riparazione del danno del doppio filamento del DNA, come avviene in queste forme di tumore.

Questo permette ai medici di definire un percorso di cura personalizzato e lo studio SOLO-1, spiega Pignata, mostra risultati promettenti: “I risultati hanno dimostrato che le pazienti con mutazione del gene BRCA, trattate in prima linea con olaparib (subito dopo l’intervento chirurgico e la successiva chemioterapia), ottengono vantaggi mai visti prima. Una rivoluzione oltre tre anni di ritardo prima che si ripresenti la malattia con circa. Il 70% delle donne senza recidive a 3 anni. Al momento Olaparib è disponibile in Italia per le pazienti mutate, sempre come mantenimento, ma nella recidiva. Sempre della stessa classe di farmaci, i PARP inibitori, niraparib, ha mostrato efficacia nella recidiva indipendentemente dalla mutazione e al momento in Italia può essere somministrato sia alle donne con mutazione che a quelle negative al test”.

Tumore ovarico, l’approccio chirurgico

Una valida terapia per gli oncologi è l’associazione di terapia farmacologica e chirurgia. L’annessiectomia bilaterale, intervento di asportazione delle ovaie, è consigliato nelle donne con mutazione del gene BRCA che abbiano già avuto gravidanze o che abbiano superato l’età fertile. La chirurgia d’altronde permette sia di definire la diagnosi, ovvero l’estensione della neoplasia, che di rimuovere il tumore il più radicalmente possibile. Si tratta però di una operazione che ha un forte impatto psicologico che non va sottovalutato, soprattutto in caso di chirurgia preventiva: la paziente portatrice di geni mutati infatti potrebbe nell’arco della vita non sviluppare mai il tumore, ma in questo modo si riduce drasticamente il rischio.

Dopo la chirurgia, arriva il trattamento farmacologico con chemioterapici a cui negli ultimi anni sono state associate terapie “a bersaglio molecolare”, cioè farmaci che colpiscono la genesi e la progressione della neoplasia come appunto anche i PARP inibitori. Ci sono poi gli antiangiogenetici, che agiscono sulla crescita dei vasi sanguigni creati dal tumore per nutrirsi e diffondersi. Questi farmaci arrestano il processo di sviluppo dei vasi sanguigni necessari al tumore per accrescersi e ne ostacolano la diffusione.  Il futuro della terapia, spiega Pignata, passa dunque dalla combinazione dei PARP inibitori, di antiangiogenetici e dell’immunoterapia.

Test genetici, a che punto siamo in Italia?

In Italia l’Alleanza contro il cancro ovarico Onlus (ACTO) porta avanti dal 2010 un progetto per promuovere la conoscenza del tumore ovarico e iniziative volte a favorire la diagnosi tempestiva, facilitare l’accesso alle cure di qualità e ai test genetici e stimolare la ricerca scientifica e i diritti delle pazienti. Nicoletta Cerana, presidente di ACTO onlus, ha sottolineato come la media mondiale di accesso al test BRCA nel mondo sia pari al 54,7 percento, mentre l’Italia raggiunge una media del 65,2 percento. Un dato incoraggiante, ma che non deve far abbassare la guardia: “Nonostante la percentuale di accesso al test BRCA in Italia superi la media mondiale non è accettabile che per una donna su tre il percorso rimanga difficoltoso. ACTO è concretamente impegnata nel sostenere il diritto delle pazienti ad accedere ai test, anche attraverso campagne di sensibilizzazione delle donne, dell’opinione pubblica e delle Istituzioni”.

La strada per le pazienti è ancora in salita, sottolinea l’associazione: dopo la diagnosi infatti lo screening familiare attraverso il test viene erogato solo al 51 percento delle pazienti, quindi il 29 percento non ha accesso a terapie più efficaci, come quelle con PARP inibitori, ma soprattutto alla possibilità di prevenzione e di diagnosi precoci per questo killer silenzioso. Intanto dopo la presentazione dello studio Every Woman all’ESMO 2018 si sta iniziando a lavorare a una Carta Mondiale del Tumore Ovarico, che verrà presentata nel 2019, e nuove linee guida che potranno aiutare le pazienti che devono affrontare questo male.

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