Cosa succede alla barriera ematoencefalica durante un ictus?

L’ictus ischemico è un danno al cervello dovuto alla chiusura di un vaso sanguigno con conseguente interruzione del flusso di ossigeno e nutrienti. Nella maggior parte dei casi, la circolazione sanguigna viene ostacolata dalla formazione di una placca arteriosclerotica o di un trombo, che creano una specie di tappo all’interno del vaso. Senza ossigeno e nutrienti, i neuroni della zona colpita cominciano a morire e a perdere le loro funzioni: si stima che per ogni minuto passato dall’ictus muoiono circa 2 milioni di neuroni. A livello molecolare, una delle caratteristiche dell’ictus ischemico è la lesione della barriera ematoencefalica, struttura formata da cellule endoteliali e responsabile del controllo dell’omeostasi cerebrale.

Azzurra Cottarelli è alla Columbia University di New York per studiare la funzionalità della barriera ematoencefalica nei pazienti colpiti da ictus ischemico.

Nome: Azzurra Cottarelli
Età: 32 anni
Nata a: Napoli
Vivo a: New York (Stati Uniti)
Dottorato in: medicina molecolare (Milano)
Ricerca: Danni alla barriera ematoencefalica nell’ictus ischemico.
Istituto: Department of Neurology, Columbia University Irving Medical Center (New York)
Interessi: danza, volontariato in ospedale con vittime di violenza domestica e sessuale
Di New York mi piace: il senso di libertà
Di New York mi piace: la vita è molto cara
Pensiero: I muri di mattoni sono lì per fermare le persone che non hanno abbastanza voglia di superarli. Sono lì per fermare gli altri. (Randy Pausch)

Cosa succede alla barriera ematoencefalica durante un ictus ischemico?

Qualche anno fa, il gruppo in cui lavoro ha scoperto che durante un ictus ischemico la barriera ematoencefalica (BEE) si rompe e perde la sua funzione protettiva nei confronti del cervello. La BEE è formata da cellule endoteliali, che sono le cellule che formano i vasi sanguigni di tutto il nostro corpo. Nel cervello, queste cellule hanno particolari caratteristiche che, da un lato, permettono l’afflusso di ossigeno e nutrienti verso i tessuti e dall’altro, cosa importantissima, bloccano l’ingresso di sostanze tossiche e pericolose. Ciò avviene grazie a tight junction particolarmente strette, che impediscono il passaggio di fluidi tra cellula e cellula; a uno scarso numero di vescicole di trasporto, con conseguente riduzione della transcitosi; e a una serie di trasportatori specifici che riforniscono il cervello di ciò che necessita.

Si è sempre pensato che, in caso di ictus, la barriera ematoencefalica si rompe perché le tight junction diventano meno strette e più permissive, lasciando passare le sostanze tossiche negli spazi intercellulari vuoti. In realtà, si è visto che questa rottura inizia a verificarsi solo dopo 48 ore dall’ictus e c’è tutta una fase iniziale caratterizzata principalmente da un aumento del trasporto attraverso le vescicole. Tra l’altro, questi due fenomeni, seppure collegati temporalmente, hanno un controllo indipendente: infatti, bloccando le vescicole, si riesce effettivamente a impedire l’aumento di permeabilità tipico delle prime ore dopo l’ictus, ma non quello dovuta alla rottura delle giunzioni. La mia ricerca consiste nel capire come evitare questa seconda fase e, così, cercare di ridurre l’impatto della barriera ematoencefalica sulla patologia dell’ictus.

È possibile preservare l’integrità delle tight junction?

Al momento stiamo studiando come viene regolato questo danno alle giunzioni dal punto di vista proteico. In particolare ci siamo focalizzati su una molecola coinvolta nel riciclo e degradazione delle proteine attraverso i lisosomi. Contemporaneamente seguiamo un altro approccio, partito da un’osservazione di qualche anno fa della University of California Irvine. In pratica si è visto che, nei ratti, toccando i baffi degli animali si ottiene un netto miglioramento nell’esito dell’ictus. Ci sono delle limitazioni, ovvero se la stimolazione viene fatta subito dopo l’ictus, i ratti effettivamente stanno meglio; ma se si lasciano passare 3 ore, si assiste a un peggioramento. Assieme ad altri laboratori vogliamo cercare di capire il meccanismo alla base di questa osservazione: noi ci focalizziamo sulla barriera ematoencefalica, ma ci sono ricerche che studiano la perfusione del cervello, l’elettrofisiologia, l’attività neuronale.

L’idea iniziale era che la stimolazione dei baffi aumentasse in qualche modo la richiesta energetica del cervello e ciò reindirizzava il flusso sanguigno verso le zone colpite dall’ictus. Poi si sono scoperti altri meccanismi, per esempio che, nei ratti, il tocco dei baffi porta un aumento nell’attività dei cosiddetti vasi collaterali: si tratta di vasi che normalmente si aprono in situazioni di emergenza e ripristinano il flusso sanguigno nelle zone colpite. Il coinvolgimento dei vasi collaterali è una cosa già conosciuta nei pazienti con ictus, tanto che il grado di collateralizzazione, cioè la quantità di questi vasi, è un fattore che i medici valutano per predire come il soggetto reagirà al danno.

Infine, si è visto che l’ictus provoca delle onde di depolarizzazione, oltre a una ridotta perfusione nel cervello, e che la stimolazione dei baffi riduce queste onde, migliorando la funzionalità dei neuroni in generale. Per quanto riguarda la BEE, invece, stiamo cercando di capire se la stimolazione dei baffi (uno solo, più di uno, a tempi diversi) ha un effetto a livello delle cellule endoteliali.

Quali sono le prospettive future del tuo lavoro?

Per quanto riguarda la degradazione delle giunzioni, l’obiettivo è cercare un farmaco che possa essere usato a livello terapeutico. Per l’ictus ischemico, l’unica terapia oggi realmente possibile dal punto di vista clinico è l’infusione di tPA (attivatore tissutale del plasminogeno). Purtroppo c’è una finestra temporale molto piccola per procedere alla sua somministrazione e una buona fetta di pazienti rimangono sostanzialmente orfani di qualunque terapia. Un altro problema è che il tPA danneggia la barriera ematoencefalica, quindi di fatto mentre si cerca di risolvere un problema se ne crea contemporaneamente uno nuovo. Capire i meccanismi che regolano il danno nella barriera ematoencefalica è cruciale per poter mettere a punto una terapia efficace su più fronti.

Per quanto riguarda la stimolazione dei baffi, invece, sarebbe bello trovare un equivalente umano, una cosa che qualsiasi persona può fare in attesa dei soccorsi e che semplice come toccare i baffi.

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