Nel reticolo endoplasmatico un’arma per colpire mieloma multiplo e diabete

RICERCANDO ALL’ESTERO – “Nessuno credeva che il meccanismo di stress del reticolo potesse essere un target terapeutico, perché c’è in tutte le cellule ed è fisiologico. Ma la stessa cosa si pensava dell’inibizione del proteasoma e oggi il farmaco Bortezomib viene usato nella terapia del mieloma multiplo. Ecco, nella mia mente lo stress del reticolo può avere una strada molto simile a quella del proteasoma”.

Nome: Daniela Ricci
Età: 31 anni
Nata a: Roma
Vivo a: Filadelfia (Stati Uniti)
Dottorato in: biochimica (Roma)
Ricerca: L’attività pro-apoptotica di IRE1 nel controllo del destino cellulare.
Istituto: The Children’s Hospital of Philadelphia (Stati Uniti)
Interessi: fotografia, viaggiare, giardinaggio
Di Filadelfia mi piace: puoi conoscere persone che vengono da tutto il mondo.
Di Filadelfia non mi piace: l’inverno è lungo e freddo.
Pensiero: In fondo, non temete i momenti difficili, il meglio scaturisce da lì. (Rita Levi Montalcini)

Cosa hanno in comune mieloma multiplo e diabete?
Una tra le varie cose è la condizione di stress del reticolo endoplasmatico (RE). Il reticolo endoplasmatico è un compartimento importante per una cellula perché è responsabile della sintesi e del controllo qualità delle proteine: per essere funzionali, le proteine devono avere la giusta conformazione altrimenti diventano mine vaganti anche dannose per l’organismo e il loro corretto ripiegamento avviene nel RE. Un aumento della sintesi proteica o l’accumulo di proteine mal ripiegate possono portare a una situazione di stress, generalmente fisiologica ma in certi casi collegata all’instaurarsi di una malattia.

Il mieloma multiplo è un tumore che colpisce le plasmacellule, cioè le cellule responsabili della produzione di anticorpi. Normalmente, queste si attivano in caso di infezioni e poi proliferano, secernono anticorpi e dopo qualche giorno vanno incontro a morte cellulare. Nel tumore, invece, le plasmacellule si modificano, crescono in maniera incontrollata, producono grandi quantità di anticorpi anche in assenza di infezioni e rimangono nell’organismo più a lungo. Ciò provoca molti effetti collaterali a livello renale e alle ossa.

Per quanto riguarda il pancreas, subito dopo un pasto le cellule beta iniziano a produrre insulina in modo da favorire l’entrata di glucosio nelle cellule e assicurare l’energia necessaria per il loro funzionamento. Il diabete è caratterizzato da difetti nella produzione di questo ormone, nel suo rilascio o nel suo assorbimento a livello degli organi bersaglio e quindi da una mancata regolazione dei livelli di glucosio nel sangue.

Quindi in entrambi i casi, plasmacellule e cellule beta, abbiamo a che fare con cellule che devono produrre grandi quantità di proteine, con un reticolo endoplasmatico sottoposto a stress e con patologie dovute all’alterazione del sistema di produzione e controllo di queste proteine.

C’è una soglia di stress che distingue una condizione fisiologica da una patologica?
Nel reticolo ci sono dei sensori che valutano la quantità di stress: se è gestibile per la cellula, inviano segnali che garantiscono la sopravvivenza del sistema, altrimenti innescano una sorta di autodistruzione per evitare altri danni all’organismo. Quest’ultimo è il caso del diabete, in cui i segnali portano alla parziale o completa distruzione delle cellule beta e alla conseguente diminuzione o assenza della produzione di insulina. Nel mieloma multiplo, invece, le cellule tumorali si adattano allo stress e riescono a evadere i meccanismi di distruzione della cellula per continuare a produrre anticorpi e a svolgere la loro azione dannosa.

L’obiettivo della mia ricerca è cercare di regolare lo stress del reticolo endoplasmatico agendo su questi sensori: nel caso delle cellule del pancreas per inibire la morte cellulare e preservare la produzione insulina, nel mieloma multiplo per indurre la distruzione della cellula tumorale.

Che tipo di molecole sono questi sensori?
Si tratta di enzimi presenti nel RE, ce ne sono in particolare tre: IRE1, PERK e ATF6. I miei studi sono focalizzati principalmente su IRE1, proteina molto interessante perché può avere differenti azioni: in base alla soglia di stress, e quindi alle condizioni del reticolo, può trasmettere sia segnali di sopravvivenza cellulare che di morte programmata. IRE1 è localizzato nella membrana del reticolo e ha una porzione interna che misura lo stress, cioè la quantità di proteine, e una porzione citoplasmatica che traduce il segnale e produce una cascata di effetti a valle. Il tutto è innescato da un particolare dominio presente nella parte citosolica che ha un’azione endoribonucleasica, cioè taglia molecole di RNA.

Il bersaglio primario di IRE1 è l’RNA di XBP1: il taglio avviene in due posizioni e determina lo splicing del messaggero. Ciò porta alla produzione di un fattore trascrizionale attivo che va nel nucleo e avvia tutta una serie di meccanismi tra cui un incremento delle chaperon, cioè di quelle molecole del reticolo indispensabili per il corretto ripiegamento delle proteine.

Un altro importante RNA bersaglio è BLOS1 che però viene tagliato solo in un’unica parte e viene così degradato. Questa diversa attività di IRE1 viene chiamata RIDD (Regulated Ire1-Dependent Decay).

Non tutti gli mRNA tagliati da IRE1 sono noti perché cambiano in base al tipo cellulare e allo stimolo ed è tecnicamente difficile individuarli.

È possibile usare IRE1 come target terapeutico?
Noi stiamo studiando sia dei regolatori chimici per riuscire a modificare selettivamente una delle sue due attività, sia mutazioni specifiche per capire esattamente qual è la parte enzimatica da colpire.

Se riuscissimo, per esempio nel caso del diabete, a inibire farmacologicamente solo la parte che induce la morte cellulare, la vita delle cellule beta potrebbe aumentare e la malattia rallentare o magari essere curata. Per il mieloma multiplo cerchiamo molecole che facciano l’opposto, che riescano ad attivare la morte cellulare e inibire la parte di sopravvivenza, magari agendo sulla soglia, alzandola.

Con la nostra ricerca siamo riusciti a trovare un flavonoide in grado di attivare solo l’attività di splicing di IRE1. L’abbiamo testato su linee cellulari, sappiamo in che punto della porzione enzimatica di IRE1 si lega ma stiamo ancora lavorando per capire come funziona esattamente.
Inoltre, abbiamo trovato una mutazione in IRE1 in grado di inattivare questo enzima e stiamo testando i suoi effetti su linee cellulari di mieloma multiplo. La nostra speranza è che questo induca la morte delle cellule tumorali o porti almeno a una diminuzione dei livelli di anticorpi prodotti.

Quali sono le prospettive future del tuo lavoro?
Applicare questa ricerca di base a sistemi cellulari simili alle cellule beta e alle plasmacellule e poi passare ai modelli animali.
Pensiamo che utilizzare queste nuove strategie in combinazione con altri farmaci già in uso per il trattamento del mieloma multiplo, come per esempio il Bortezomib, possa aiutare l’eliminazione o almeno migliorare il trattamento del tumore. In questi ultimi anni sono iniziati diversi trial clinici per molecole che agiscono sullo stress del RE, in particolare per il trattamento del mieloma multiplo, e stanno davvero dando una speranza per una nuova strada di sviluppo di farmaci.

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