microRNA, il mondo nascosto dietro una manciata di nucleotidi

TECNOLOGIA- Quando Victor Ambros, Rhonda Feinbaum e Rosalind Lee scoprirono il microRNA, il suo ruolo era pressoché un mistero. Era il 1993 e gli scienziati vi si imbatterono nel verme Caenorhabditis elegans, studiando un gene che in questa specie regola lo sviluppo larvale. Ma fu una scoperta inaspettata, un piccolo filamento di RNA (appena 22 nucleotidi) che il loro gene produceva laddove si aspettavano di trovare RNA messaggero.

Così si pensò che quei filamenti fossero solo piccoli trascritti che non codificavano per proteine, una sorta di surplus. “Solo in seguito si è scoperto che vengono conservati e interagiscono con l’RNA messaggero, regolando la produzione di proteine derivanti dalla traduzione dell’RNA”, spiega a OggiScienza Roberto Viola della Fondazione Edmund Mach di San Michele all’Adige, in Trentino, che da anni studia il microRNA vegetale.

A guardare quanto si fa oggi con quegli stessi minuti filamenti, sembrano passati anni luce. Un recente studio ha mostrato che i microRNA umani prodotti da determinati globuli bianchi possono prevenire l’infiammazione nell’intestino, il che li rende ottimi candidati (se ricreati artificialmente) per trattare malattie come il morbo di Chron o la colite ulcerosa. Lo stesso Ötzi, la mummia del Similaun, potrebbe svelarci alcuni dei suoi segreti proprio grazie ai microRNA, così stabili da potersi mantenere anche per più di 5.000 anni.

I microRNA sono presenti in tutti gli organismi e rappresentano una componente essenziale della regolazione biologica: è probabile vengano prodotti nel nucleo cellulare ma possono essere trasferiti di cellula in cellula, svolgendo funzioni “a distanza” che sono state identificate sia nelle piante, a livello del floema, sia nel sistema circolatorio degli esseri umani.

Ed è stato proprio questo aspetto, il trovarlo nel plasma umano, a far ipotizzare che il microRNA potesse essere il marcatore della presenza di varie patologie. “Era questo il panorama quando abbiamo iniziato a studiare il microRNA”, racconta Viola, “poi, nel 2011, una pubblicazione cinese su Cell Research ha mostrato che nel plasma umano c’erano microRNA di origine vegetale derivanti dalla dieta, nello specifico dal riso, centrale nell’alimentazione in Cina”.

La scoperta era straordinaria: una sorte di “ponte” tra il genoma vegetale e quello umano, costruito dalla semplice alimentazione. “In vitro questo microRNA vegetale era in grado di funzionare come uno umano: la sequenza poteva modificare la quantità di RNA messaggero tradotto, quindi la quantità di proteina generata”, spiega Viola. Lo studio suggeriva ci si trovasse di fronte a una nuova classe di ‘micronutrienti’ in grado di modulare il metabolismo umano, “addirittura in modo sequenza-specifico. Se confermato, sarebbe stato un enorme cambio di paradigma rispetto a quanto sappiamo del rapporto tra dieta e salute, nel quale la mediazione avviene da parte dei metaboliti delle piante e non dal codice genetico”.

Lo studio di Lin Zhang e colleghi ha avuto una storia burrascosa (qui per approfondire) e ha scatenato diverse controversie. Ma ha anche dato il “la” a ulteriori approfondimenti sul ruolo e la potenzialità dei microRNA, tra i quali c’è il lavoro svolto dal team di Viola alla Fondazione Mach.

Dalle fragole una scoperta inattesa

“Noi abbiamo usato una specie che studiamo da tempo: abbiamo prelevato estratti del microRNA di fragola e li abbiamo testati, non per vedere se entravano in circolo tramite l’alimentazione come ha fatto il gruppo cinese, ma per valutare l’impatto a livello fisiologico, sulla biologia umana. E scoprire così cosa succede quando si mettono insieme il sistema immunitario umano e i microRNA vegetali”, racconta Viola.

I risultati dello studio, in collaborazione con l’Università di Firenze, sono stati pubblicati su Nature Scientific Reports nel 2016. Viola e colleghi hanno scoperto che i microRNA delle fragole hanno una potente capacità antinfiammatoria immunomodulante, comune probabilmente ad altri microRNA vegetali. “La scoperta ci ha sorpresi, perché normalmente l’RNA ha l’effetto opposto, pro-infiammatorio: il nostro sistema immunitario è progettato per intercettare gli acidi nucleici esogeni e indurre una reazione infiammatoria, ma è come se avesse la capacità di riconoscere i modo preferenziale e selettivo i microRNA vegetali”.

Studi epidemiologici condotti su milioni di persone hanno ormai confermato che “il consumo di frutta e verdura è la strategia più efficace per proteggersi da malattie croniche non trasmissibili come il cancro o le patologie cardiovascolari, indotte spesso da uno stato di infiammazione cronica”, prosegue Viola. “Gli studi di associazione hanno mostrato una relazione lineare tra la quantità di vegetali consumati e la riduzione del rischio di morte per queste patologie: 800 grammi di frutta e verdura al giorno riducono il rischio fino al 40% e sappiamo che in Europa il consumo medio è di appena 400 grammi quotidiani”.

La scoperta ha portato Viola e colleghi a ipotizzare che alla base di questa efficacia protettiva ci siano proprio i microRNA vegetali. Così hanno sviluppato e brevettato una tecnologia nuova per estrarli su scala industriale da matrici vegetali. “Estratti che possono andare ad arricchire alimenti già esistenti, essere assunti come integratori, trovare spazio nella cosmesi e nel trattamento di condizioni associate all’infiammazione del derma”, racconta Viola.

Ed è così che la ricerca si è tradotta in una startup, Mirnagreen, spin-off della Fondazione Edmund Mach che è stata selezionata quest’anno per la Hello Tomorrow Challenge, cui partecipano le migliori 500 startup del mondo.

Il prossimo passo saranno i test su esseri umani, per dimostrare l’efficacia anti-infiammatoria dei microRNA con dosi limitate, non terapeutiche ma da integrazione. Il ruolo centrale di questi minuscoli filamenti, secondo Viola, si desume dalla capacità antinfiammatoria evidente già a concentrazioni ridotte. “Con altre sostanze come la curcumina, il resveratrolo o i polifenoli sono necessarie centinaia di milligrammi, addirittura grammi al giorno, mentre con i microRNA si vede a dosi di tre ordini di grandezza più basse. Ovviamente anche l’effetto di vitamine e antiossidanti è importante e va a sommarsi a questo”.

Di fronte al mondo dei microRNA esogeni, tuttavia, persistono due distinti schieramenti: da una parte c’è chi sostiene possano effettivamente diventare biodisponibili attraverso l’alimentazione e incoraggia nuovi studi (1, 2), dall’altra chi non pensa possano entrare in circolo e superare la barriera intestinale (1, 2).

“Tuttavia si tratta spesso di dibattiti legati all’efficacia di singole sequenze di microRNA e non della quantità totale”, dice Viola. “Prendiamo una mela ad esempio: sequenziandone il microRNA si trovano decine di migliaia di sequenze diverse e in un estratto una singola sequenza sarà rappresentata per lo 0-1% del totale, ‘diluita’. Per trovarla dovrei mangiare una quantità di mele impensabile. Infatti non crediamo vi siano basi scientifiche legate all’azione delle singole sequenze, che sono troppo poche e non vengono riconosciute dal sistema immunitario. Noi abbiamo ragionato diversamente e ci siamo concentrati sul microRNA totale”.

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