Sbrogliare il DNA con la teoria dei nodi

Se ci venisse chiesto di disegnare il DNA, molti rappresenterebbero la classica scala a chiocciola avvolta su se stessa o la struttura lineare fatta di basi azotate ordinatamente accoppiate tra loro. In realtà, nella cellula il DNA si trova tutto aggrovigliato e compattato in uno spazio piccolissimo e, in alcuni casi, addirittura sottoforma di anello. In queste condizioni, può capitare che si formino nodi, pieghe e intrecci che hanno ripercussioni anche molto negative sulla funzionalità della cellula. Per ripristinare l’ordine, esistono degli enzimi in grado di sciogliere gli eventuali nodi del DNA e riportare la doppia elica a una configurazione più stabile.

Agnese Barbensi è al Mathematical Institute di Oxford per comprendere l’annodatura e lo scioglimento delle molecole di DNA attraverso la topologia in dimensione bassa. Nello specifico, Barbensi usa i concetti della teoria dei nodi per validare le ipotesi sul funzionamento degli enzimi topoisomerasi.

Nome: Agnese Barbensi
Età: 28 anni
Nata a: Cecina (LI)
Vivo a: Oxford (Regno Unito)
Dottorato in: (in corso) matematica (Oxford)
Ricerca: teoria dei nodi applicata alla biologia
Istituto: Mathematical Institute, University of Oxford (Regno Unito)
Interessi: fare passeggiate, uscire con gli amici, cucinare
Di Oxford mi piace: la natura, è una bella cittadina
Di Oxford non mi piace: il tempo, i supermercati

In che cosa consiste la topologia in dimensione bassa?

È una parte della topologia che studia gli spazi con dimensione 1, 2, 3 o 4. Pensiamo a una palla da calcio: la sua superficie è uno spazio di dimensione 2 perché in qualunque punto della palla ci troviamo, ci sembrerà di vivere in uno spazio che assomiglia al piano (nel senso di spazio euclideo).

Una branca importante della topologia in dimensione bassa è la teoria dei nodi. Per nodo, in matematica, si intende una curva semplice chiusa nello spazio tridimensionale: un braccialetto può essere considerato un nodo. Due nodi si dicono equivalenti se è possibile deformare l’uno nell’altro in maniera continua, cioè senza tagliare e incollare. Il braccialetto di silicone è considerato equivalente a un nodo banale perché lo posso deformare e attorcigliare quante volte voglio ma appena lo lascio ritorna alla forma di cerchio semplice.

Per distinguere due nodi si usano gli invarianti, cioè oggetti algebrici come i polinomi o i numeri, intrinsecamente associati ai nodi: se due nodi hanno diversi invarianti allora sono necessariamente diversi. Un invariante semplice da definire è il minimo numero di incroci, cioè il minimo numero di incroci che servono per disegnare una proiezione corrispondente al nodo. A ogni nodo, infatti, si può associare un disegno ottenuto proiettando la curva che vive in uno spazio tridimensionale dentro al piano. Il braccialetto di silicone ha numero di incroci pari a zero, perché le sue proiezioni non hanno mai incroci. Il nodo trifoglio, che è il nodo più semplice tra quelli non banali, ammette un diagramma in cui esistono solo tre incroci, quindi il suo minimo numero di incroci è tre.

Come si inserisce la teoria dei nodi nello studio delle molecole biologiche?

Il DNA, come altri polimeri biologici, può essere considerato un nodo che si attorciglia e si scioglie a seconda delle funzioni cellulari: per esempio, durante la replicazione e la trascrizione, la doppia elica si deve aprire per permettere l’accesso agli enzimi e la presenza di topologie non banali, come grovigli e intrecci, può essere dannosa. Eventuali annodamenti devono perciò essere prontamente sciolti e questo è compito di particolari enzimi chiamati topoisomerasi. La teoria dei nodi può aiutare a capire il meccanismo d’azione delle topoisomerasi e ciò è fondamentale non solo a livello di ricerca di base ma anche in medicina, dato che questi enzimi vengono usati come bersaglio nella terapia antitumorale.

Una decina di anni fa, nella comunità scientifica ha preso piede un’ipotesi di funzionamento delle topoisomerasi (chiamato modello hairpin-like G segment) che prevede specifici siti di legame, di taglio e di unione sul DNA. Quindi un’azione non casuale. Con i metodi che vengono dalla teoria dei nodi e dalla topologia possiamo creare dei modelli con cui validare o smentire questa (e altre) ipotesi. In particolare, la mia ricerca è focalizzata sull’intensità degli scambi mediati dalla topoisomerasi su diversi tipi di nodi. Partendo da una configurazione con un certo livello di complicazione, vogliamo capire con che probabilità l’intervento della topoisomerasi riesce a scioglierla, partendo dal presupposto che l’enzima agisca secondo una data ipotesi biologica.

Cosa dice il vostro modello sull’ipotesi biologica più accreditata, rimane valida o no?

Dalle nostre simulazioni si può dire che, se davvero questi enzimi si attaccano e agiscono nei punti descritti, allora tendenzialmente i nodi della molecola si scioglieranno. Le molecole di DNA sono vari tipi di nodi e questo è un altro punto in cui la teoria dei nodi entra fortemente in campo. Da un disegno astratto non è sempre facile capire il tipo di nodo che si forma: fino a una certa complessità i nodi sono classificati, ma rimane compito del modellizzatore capire con che tipo di nodo si ha a che fare e mettergli un’etichetta.

La novità del nostro modello è che è più teorico di quelli esistenti e usati finora, permette meno scelte da fare dal punto di vista biologico.

Quali sono le prospettive future del tuo lavoro?

Il nostro modello potrebbe essere usato per studiare il funzionamento di altre famiglie di enzimi e vorremmo pensare a tutte queste altre problematiche.

Inoltre, sto lavorando a un progetto riguardante l’entanglement delle proteine: recentemente, infatti, è stato scoperto che tante proteine hanno vari livelli di annodatezza. Il problema delle proteine, però, è che sono lineari, hanno un inizio e una fine e non sono cerchi chiusi: dare una definizione coerente di annodatura è particolarmente difficile perché dietro non c’è una struttura matematica e tutta la forza della teoria dei nodi sta nel fatto che il cerchio è chiuso e alcuni  tipi di deformazione non sono ammessi.

Nel 2012 sono stati definiti dei nuovi oggetti, chiamati nodoidi, il cui scopo è rendere significativo il concetto di annodatezza per un arco, una curva aperta. Con le proteine ho usato i nodoidi e ho creato degli invarianti che aiutassero a dare una misura più precisa di cosa vuol dire che una proteina è annodata. La speranza è inserire questa costruzione nei database online (come KnotProt), per classificare ulteriormente le proteine conosciute.

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