lunedì, Luglio 22, 2019
RICERCANDO ALL'ESTERO

Leucemia mieloide cronica, la ricerca per distruggere le staminali tumorali

Due le direzioni della ricerca sulla LMC: studiare le staminali tumorali insensibili ai farmaci e sviluppare nuove molecole per trattare i pazienti resistenti alle terapie.

La leucemia mieloide cronica (LMC) è un disordine dell’emopoiesi, il processo di produzione delle cellule del sangue, che si sviluppa nel midollo osseo ed è dovuto alla trasformazione delle cellule staminali da cui si originano le cellule del sangue. A livello genetico, la LMC è caratterizzata da una traslocazione reciproca tra il cromosoma 9 e il cromosoma 22, uno scambio di materiale genetico che dà origine al cosiddetto cromosoma Philadelphia e al gene di fusione BCR-ABL.

La leucemia mieloide cronica viene diagnosticata attorno ai 50 anni e, seppur non curabile, è una malattia clinicamente gestibile con farmaci chemioterapici. Giovannino Silvestri è un ricercatore italiano oggi alla University of Maryland School of Medicine, dove si occupa di studiare i meccanismi molecolari alla base della LMC. L’obiettivo del suo lavoro è fornire nuove informazioni per lo sviluppo di farmaci mirati a distruggere le cellule staminali tumorali nel midollo osseo dei pazienti.


Nome: Giovannino Silvestri
Età: 34 anni
Nato a: Rende (CS)
Vivo a: Baltimora, Stati Uniti
Dottorato in: biologia e patologia molecolare e cellulare, Verona.
Ricerca: Approcci di RNA biology nella leucemia presso il Laboratory of Stem Cell & Cancer Biology, Institute of Human Virology, University of Maryland School of Medicine.
Interessi: viaggiare, passeggiate in montagna, correre
Di Baltimora mi piace: la forte identità locale, il fascino retrò, gli abitanti
Di Baltimora non mi piace: è molto pericolosa
Pensiero: Se lo puoi sognare, lo puoi fare. (Walt Disney)


Quali sono i limiti dei farmaci attualmente in commercio?

Il trattamento della leucemia mieloide cronica consiste nel mantenere sotto controllo la progressione della malattia. La LMC, infatti, è caratterizzata da tre fasi: la fase cronica può durare anni e si manifesta con un’abnorme produzione e accumulo nel sangue di un particolare tipo di globuli bianchi, i neutrofili; la fase accelerata si verifica quando le cellule progenitrici cominciano a proliferare in maniera non controllata sia nel sangue sia nel midollo osseo; la fase blastica sopraggiunge dopo qualche settimana o mese e presenta un accumulo eccessivo di blasti (grosse cellule indifferenziate con alterazioni patologiche) nel sangue e nel midollo osseo.

I farmaci per la LMC agiscono “ripulendo” il sangue dai blasti e impedendo l’evoluzione della malattia: a livello molecolare, ciò avviene attraverso l’inibizione selettiva degli enzimi tirosin-chinasi, una classe di proteine cui appartiene BCR-ABL. Il primo inibitore usato per il trattamento della leucemia mieloide cronica è stato l’Imatinib: la sua introduzione ha rivoluzionato il trattamento della LMC e ha di gran lunga migliorato la qualità e l’aspettativa di vita dei pazienti.

Purtroppo il limite di questi farmaci sta nel fatto che funzionano solo nel sangue periferico e non riescono a raggiungere il midollo osseo, dove risiedono le cellule staminali tumorali da cui si originano i blasti. Per questo motivo le terapie sono molto efficaci nella fase cronica ma insufficienti nei pazienti in fase accelerata e blastica. Lo scopo della mia ricerca è capire come funzionano le cellule in questa nicchia di staminali e trovare un modo per distruggerle. La terapia della LMC ha urgente bisogno di nuovi farmaci, perché molti pazienti sviluppano resistenza agli attuali trattamenti, nonostante oggi sia disponibile ben la quinta generazione di inibitori di tirosin-chinasi.

Che tipo di meccanismi molecolari state studiando?

Il nostro laboratorio si occupa di RNA, in particolare di microRNA (o miRNA), cioè piccoli RNA non codificanti. Abbiamo scoperto che nella LMC esiste un gruppo di miRNA senza controllo, coinvolti nella progressione della malattia verso la fase blastica e nella regolazione del destino delle cellule staminali tumorali (o CSC, cancer stem cell). In particolare ci siamo focalizzati su un miRNA la cui espressione scende drasticamente nella fase cronica e scompare quasi del tutto nella fase blastica, perché volevamo capire cosa succede alla cellule in caso di una sua riattivazione.

A livello di progenitori mieloidi, cioè delle cellule più differenziate presenti nel nostro sangue, abbiamo visto che questo miRNA si comporta da oncosoppressore e una sua iper-espressione porta alla morte delle cellule leucemiche. Inoltre, se usato in combinazione con l’Imatinib, potenzia l’effetto del chemioterapico.

Nel midollo osseo, invece, la situazione è diversa: innanzitutto l’espressione del miRNA è di suo elevatissima, quasi 700 volte più del normale. Questo dato ci ha molto sorpreso, perché il ruolo degli oncosoppressori è uccidere le cellule tumorali e, di solito, le cellule leucemiche eliminano o spengono tutto ciò che è dannoso alla loro sopravvivenza. Probabilmente le CSC girano la situazione a loro vantaggio e mantengono elevata l’espressione del miRNA proprio per sfruttare la sua azione di blocco del ciclo cellulare e rimanere in uno stato dormiente. Si riattiveranno solo all’arrivo di uno stimolo di proliferazione incontrollata. Inoltre, non vanno incontro a morte cellulare perché riescono a bloccare l’attività apoptotica del miRNA grazie alla presenza di un lunghissimo RNA non codificante che si comporta come una spugna e lo sequestra.

Abbiamo provato a trattare le cellule leucemiche umane in modo da iper-esprimere il miRNA e contemporaneamente ridurre l’espressione del lungo RNA non codificante. È emerso che, nei topi, questa combinazione è in grado di distruggere completamente le cellule staminali tumorali e di estirpare la patologia.

Quali sono le prospettive future del tuo lavoro?

Il fine ultimo è iniziare un trial clinico su queste molecole. Allo stesso tempo vogliamo studiare il ruolo di altri miRNA e il loro meccanismo d’azione nella progressione della leucemia; in particolare, ci stiamo concentrando su un microRNA che ha anche un’attività specifica sulle cellule natural killer dell’immunità naturale. La nostra idea è individuare più modi possibile per ripristinare i meccanismi di difesa delle cellule nei confronti della LMC per avere più probabilità di eliminare la malattia.

Inoltre, stiamo pensando di includere nelle nostre ricerche anche la leucemia mieloide acuta (LMA), patologia molto aggressiva per cui esistono poche cure e in cui i pazienti sviluppano rapidamente resistenza verso i pochi farmaci che ci sono. Vogliamo usare i nostri modelli di topi transgenici leucemici per studiare il ruolo dei miRNA e dei lunghi RNA non codificanti nella LMA, visto che a livello molecolare ci sono molte somiglianze con la LMC.


Leggi anche: 400 mila euro per l’immunoterapia contro la leucemia mieloide acuta

Articolo pubblicato con licenza Creative Commons Attribuzione-Non opere derivate 2.5 Italia.    Immagine anteprima: Dr. Ramon Simon-Lopez Public Domain

Luisa Alessio
Biotecnologa di formazione, ho lasciato la ricerca quando mi sono innamorata della comunicazione e divulgazione scientifica. Ho un master in comunicazione della scienza e sono convinta che la conoscenza passi attraverso la sperimentazione in prima persona. Scrivo articoli, intervisto ricercatori, mi occupo della dissemination di progetti europei, metto a punto attività hands-on, faccio formazione nelle scuole, ho una rubrica su Radio Punto Zero Tre Venezie. E adoro perdermi nei musei scientifici.

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