Epitrascrittomica, nuova frontiera nella terapia dei tumori

Già da alcuni anni, la ricerca scientifica ha mostrato che siamo quello che siamo non solo per ciò che è scritto nel nostro genoma ma anche, e soprattutto, per il modo in cui il nostro genoma viene letto. L’epigenetica, cioè la scienza che studia i meccanismi che influenzano l’espressione dei geni senza modificare la sequenza di DNA, ha avuto un ruolo molto importante in biologia: ha permesso da un lato di capire meglio i processi fisiologici di un organismo, dall’altro di scoprire i meccanismi patologici alla base di alcune malattie.

Negli ultimi tempi è emerso che anche le modifiche a carico del RNA sono cruciali nei processi biologici e patologici, tanto che l’attenzione della comunità scientifica è sempre più concentrata sulla cosiddetta epigenetica del RNA o epitrascrittomica. Chiara Vardabasso è alla Gotham Therapeutics di New York per studiare il ruolo della metilazione nella regolazione del RNA in malattie come i tumori, le infezioni virali, le malattie autoimmuni e neurodegenerative.

Nome: Chiara Vardabasso
Età: 39 anni
Nata a: Trieste
Vivo a: New York (Stati Uniti)
Dottorato in: biologia molecolare (Pisa)
Ricerca: Epitrascrittomica come nuovo bersaglio terapeutico
Istituto: Gotham therapeutics (New York)
Interessi: fotografia, arte, correre, viaggiare
Di New York mi piace: la diversità, la libertà di espressione
Di New York non mi piace: i tempi di spostamento molto lunghi
Pensiero: I have no special talents. I am only passionately curious (Albert Einstein)

Di cosa si occupa l’epitrascrittomica?

È una nuova area di studi focalizzata sui cambiamenti che avvengono nelle cellule di un organismo in seguito ad alterazioni post-trascrizionali del RNA. Finora sono state scoperte oltre 140 modificazioni a carico del RNA, i cui ruoli sembrano essere molto vari e ancora non del tutto compresi dagli scienziati e vanno dalla stabilizzazione della struttura tridimensionale al controllo della funzione degli RNA allo sviluppo di stati patologici.

Le alterazioni epitrascrittomiche sono molto dinamiche e reversibili, e dipendono dal tipo di molecole coinvolte: come nell’epigenetica, anche qui esistono enzimi writers che “scrivono” le modifiche sul RNA, i reader che le leggono e interpretano, e gli eraser che le rimuovono. I cambiamenti possono riguardare tutti i tipi di RNA, sia i messaggeri che transfer e ribosomiali; e a seconda dell’enzima che viene richiamato, si avrà una diversa conseguenza a livello cellulare.

La modificazione più frequente è la m6A cioè la metilazione dell’adenosina a livello dell’azoto numero 6. L’aggiunta del gruppo metile a una base azotata è molto comune nel RNA messaggero degli eucarioti e, a seconda della posizione e della quantità, può essere interpretata come un segnale di degradazione, regolare la stabilità del messaggero, controllare la sua localizzazione all’interno della cellula…

L’epitrascrittomica è un campo molto complesso che ha aperto tantissime sfide per noi ricercatori, soprattutto perché non c’è una regola generale ma tante eccezioni. Per esempio, non tutti gli mRNA vengono metilati, nemmeno se derivano dallo stesso gene, e il numero di gruppi metile aggiunti possono variare da trascritto a trascritto. L’azienda in cui lavoro si occupa di indagare la biologia di base che c’è dietro a questi cambiamenti e di scoprire se c’è una relazione con lo sviluppo e la progressione di alcune malattie, in particolare il cancro.

Come si valuta la metilazione di un RNA messaggero?

Le tecniche che usiamo sono state inventate molto recentemente e questo è uno dei motivi per cui, in passato, l’avanzamento della ricerca in epitrascrittomica è stato molto lento. Oggi abbiamo a disposizione dei metodi molto specifici e sensibili con cui sequenziare il genoma e individuare le posizioni del gruppo metile addirittura all’interno di una base azotata. Per esempio, si è visto che in molti casi la metilazione si accumula alla fine di un trascritto, a livello del codone di STOP, e ciò richiama uno specifico reader e porta a una determinata conseguenza a valle.

Capire quali molecole sono coinvolte nel processo di metilazione è importante non solo a livello di conoscenza di base ma anche nella ricerca di nuovi bersagli per le terapie tumorali.

È possibile controllare i livelli di metilazione nelle cellule in caso di patologie?

Le modificazioni m6A sono conosciute sin dagli anni Settanta ma, proprio per la mancanza di tecniche adeguate, molti aspetti della metilazione si stanno cominciando a capire solo adesso, soprattutto per quanto riguarda il loro ruolo nelle malattie.

In letteratura ci sono evidenze di una relazione tra un particolare enzima writer, una metiltransferasi, e la leucemia mieloide acuta (LMA). I dati raccolti mostrano che pazienti con LMA hanno un livello di m6A più elevato rispetto a soggetti con altri tipi di tumore e a soggetti sani. L’idea è che ci sia un writer iper espresso che continua ad aggiungere gruppi metile agli mRNA. Grazie al sequenziamento del genoma, è stato possibile mappare tutti i metili e collegarli ai livelli di espressione dei trascritti; tra i geni più espressi, c’era l’oncogene myc, un fattore di trascrizione coinvolto nella regolazione del ciclo cellulare. Con tecniche di silenziamento in vitro, si è visto che inibendo l’azione della metiltransferasi si riusciva in qualche modo a perturbare l’espressione di tutti i geni, tra cui anche myc.

Tutto ciò è stato fatto con tecniche che non sono applicabili ai pazienti. La mia ricerca è mirata a individuare i bersagli terapeutici di alcune malattie e al trovare nuove molecole (small molecules) che agiscano come veri e propri farmaci per controllare i livelli di metilazione nelle cellule.

Quali sono le prospettive future del tuo lavoro?

Per ora siamo nella fase di screening di tutta una serie di composti con potenziale azione farmacologica. Gli aspetti cruciali sono capire quali tipi di tumore o di altre malattie sono più sensibili a un eventuale trattamento farmacologico e quali tipi di pazienti rispondono meglio. È altrettanto importante combinare questa parte più applicata della ricerca a quella più teorica del capire i dettagli dei meccanismi con cui le small molecules funzionano.

Infine bisognerà valutare la tossicità dei nuovi farmaci: la metilazione avviene in tutte le cellule dell’organismo, sia quelle sane sia quelle malate, solo che in questo secondo caso il processo è deregolato. Un altro obiettivo è mettere a punto una terapia selettiva in grado di distruggere solo le cellule malate e lasciare intatte quelle sane.

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