Epigenetica e immunoterapia: due terapie combinabili?

Soprattutto negli ultimi dieci anni l’immunoterapia è riuscita a fare dei considerevoli passi in avanti nel prolungare la sopravvivenza, e in alcuni casi portare a guarigione, pazienti affetti da alcuni tumori. Parliamo anzitutto del melanoma metastatico, su cui si sono ottenuti i primi importanti risultati, per poi proseguire con alcuni tumori del polmone, della mammella.
Le sfide al momento sono due: capire perché alcuni pazienti traggono molto beneficio da queste terapie mentre altri quasi nulla, e cercare di estendere l’approccio immunoterapico anche ad altri tipi di cancro, come per esempio i tumori cerebrali molto aggressivi, che fino a questo momento hanno meno opzioni terapeutiche. La prima sfida, cruciale, la stiamo affrontando con la cosiddetta Medicina di precisione, che studia l’interazione fra la genetica del tumore, quella del sistema immunitario del paziente e l’ambiente circostante.

C’è però un altro filone, di cui si parla relativamente poco: lo studio del legame fra immunoterapia ed epigenetica. Ne abbiamo parlato con Anna Maria Di Giacomo, del Centro di Immuno-Oncologia del Policlinico Santa Maria alle Scotte di Siena, diretto da Michele Maio, da sempre in prima linea nella ricerca sull’immunoterapia.

Anzitutto che cos’è l’epigenetica?

L’epigenetica è quella branca della genetica che studia le modifiche a livello fenotipico derivanti da quelle variazioni della struttura del DNA, determinate per esempio da fattori ambientali, pur non modificandone espressamente i geni. In altre parole i cambiamenti epigenetici sono quelli che influenzano il fenotipo senza alterare il genotipo, e che quindi sono reversibili. Nel caso dell’oncologia, i cambiamenti epigenetici possono per esempio rendere ragione del fatto che il tumore possa evadere la sorveglianza immunologica.

In che modo voi state studiando il legame fra immunoterapia ed epigenetica?

Stiamo cercando di capire se la combinazione di farmaci immunoterapici e molecole che agiscono a livello epigenetico possono superare la resistenza ai farmaci immunoterapici standard, che purtroppo molti pazienti manifestano in corso di terapia e di portare anche maggiori benefici ai pazienti con alcuni tipi di tumore per i quali l’immunoterapia non dà grandi risultati.

A inizio 2020 abbiamo pubblicato uno studio disegnato e condotto dalla Fondazione NIBIT (Network Italiano per la Bio-Immunoterapia dei Tumori), anche con il supporto della Fondazione AIRC, che coinvolgeva pazienti con melanoma a cui proponiamo una combinazione fra un anticorpoi immunomodulante (farmaci immunoterapici) e un farmaco epigenetico. I risultati di questo studio, designato NIBIT-M4, sembrano interessanti perché ci suggeriscono che in questo modo il tumore diventi più visibile al sistema immunitario, e quindi più attaccabile. A breve partiremo con la fase II, con uno studio multicentrico NIBIT-ML1 che coinvolgerà 180 pazienti sia con melanoma che con tumore al polmone, resistenti all’immunoterapia standard ai quali proporremo la combinazione di tre farmaci (due anticorpi immunomodulanti ed un farmaco epigenetico) per valutare se in questo modo si riesce a superare la resistenza ai farmaci immunoterapici standard.
Anche questo studio è stato sviluppato dalla Fondazione NIBIT, con il supporto di Fondazione AIRC nell’ambito di un Programma 5 per Mille.

Quali sono i tumori che vi aspettate ragionevolmente di poter attaccare con l’immunoterapia in un prossimo futuro?

Abbiamo già compreso che l’immunoterapia può essere efficace nei tumori renali, testa-collo, nel tumore di Merkel, un raro tumore neuroendocrino, ma anche in quei pazienti che hanno una caratteristica sfavorevole: l’instabilità dei microsatelliti, che impedisce alle cellule di riparare i danni, la stessa caratteristica che si riscontra anche nei tumori colorettali dei pazienti più giovani e che inducendo mutazioni nel tumore lo rende più visibile al sistema immunitario e quindi più suscettibile all’immunoterapia. Inoltre si sta iniziando a capire che forse possiamo provare a studiare l’immunoterapia nel tumore alla mammella triplo negativo, che non reagisce alle comuni terapie ma anche in quelli cerebrali come il glioblastoma, tumore con caratteristiche che tendono a sopprimere l’azione del sistema immunitario e quindi a rendere il singolo farmaco immunoterapico poco efficace, come dimostrato da studi recenti. Strategie di combinazione potranno nel prossimo futuro rappresentare una strategia più efficace per superare la resistenza di questi tumori.