Combattere il glioblastoma, fra nuovi farmaci e dispositivi

Negli ultimi 15 anni, da quando è stato introdotto il farmaco chiemioterapico Temozolomide, la medicina non ha fatto significativi passi in avanti nella cura del glioblastoma, il più aggressivo fra i tumori cerebrali. Ma poco non significa nulla. Sebbene non ci sia ancora una terapia definitiva per questo tumore, ci sono delle opzioni per provare ad allungare l’aspettativa di vita di queste persone.

Abbiamo chiesto di aiutarci a fare il punto sulla situazione in Italia nel 2020, a un clinico ospedaliero, Antonio Silvani, Direttore U.O.C. Neurologia 2-Neuro-oncologia della Fondazione IRCCSS Istituto Neurologico Carlo Besta e a un genetista, Antonio Iavarone, professore presso l’Institute for Cancer Genetics della Columbia University.

Il dispositivo Optune

Optune è un dispositivo portatile e non invasivo da indossare, prodotto da Novocure. Si tratta di una serie di elettrodi da posizionare sulla superficie del capo, collegati a una centralina del peso di circa 1 chilogrammo. Si basa si una tecnologia “TTF” che produce campi elettrici alternati di bassa intensità sul tumore, esercitando una forza sui componenti della cellula caricati elettricamente che svolgono una funzione cruciale nella replicazione cellulare. In questo modo dovrebbe essere inibito il normale processo di replicazione, provocando la morte della cellula tumorale. Uno studio iniziato nel 2009 aveva confrontato i risultati in termini di sopravvivenza fra un gruppo di pazienti che aveva ricevuto il trattamento standard chemioterapico più Optune e uno che aveva ricevuto solo il trattamento standard: i tassi di sopravvivenza sono risultati rispettivamente del 43% contro il 31% a due anni, del 26% contro il 16% a tre, del 20% contro l’8% a quattro e del 13% contro il 5% a cinque anni.

“La prognosi per Optune è condizionata da due elementi – spiega Silvani – anzitutto la compliance del paziente e la sua motivazione. La persona va rasata e deve indossare il dispositivo per almeno 18 ore al giorno, che ad alcuni può creare del disagio a livello di interazione sociale. Eppure, anche nei trial che ho personalmente seguito (l’ultimo nel 2015) il fattore prognostico di maggior successo del trattamento è risultato proprio essere il numero di ore di trattamento: più ore lo si porta, migliori sono i risultati. Inoltre, si hanno migliori vantaggi quando Optune è usato come trattamento di prima linea, proponendolo al paziente appena terminato il ciclo di radioterapia. Riguardo alla vita quotidiana, Optune non dà alcuna tossicità, né effetti collaterali.”

Non significa che ci sono pazienti che ricevono benefici e altri zero: l’output ha l’andamento di una Gaussiana: alcuni pazienti ricevono più benefici, altri meno. “In realtà non è ben noto il meccanismo preciso alla base dei risultati di Optune – precisa Antonio Iavarone – perché non sappiamo con precisione quali effetti si hanno a livello genetico, che fanno sì che alcuni pazienti ricevano maggiori benefici di altri dal trattamento”.

Il problema principale di Optune tuttavia è il costo: si parla di 22 mila euro al mese più iva per paziente, a carico del Sistema Sanitario Regionale, un rapporto costo/efficacia non certo vantaggioso, che fa sì che non sia sempre semplice ottenere in tempi brevi lo strumento.

Un nuovo farmaco dallo IOV di Padova

Da pochissimo è disponibile un trattamento di seconda linea (quindi per recidive) la cui efficacia è stata mostrata da un articolo apparso a dicembre 2018 su Lancet Oncology. Si tratta di REGOMA, uno studio tutto italiano pensato, scritto e coordinato dallo IOV, che ha testato l’efficacia di un farmaco che passa la barriera emato-encefalica – Regorafenib – in pazienti affetti da recidiva di glioblastoma, dimostrando un beneficio in termini di sopravvivenza. A un anno dall’inizio del trattamento, la percentuale di pazienti in vita era del 40%, rispetto al 15% che si riscontrava nel gruppo che aveva ricevuto il trattamento tradizionale con lomustina. Il farmaco somministrato per via orale agisce come inibitore selettivo delle cellule tumorali ottenendo percentuali elevate di risposta al trattamento (circa il 40%), una sopravvivenza libera da progressione a sei mesi doppia rispetto alla terapia standard, e una buona tollerabilità.

Verso una medicina sempre più personalizzata

“Oggi sappiamo che la vera domanda non è se un trattamento funziona oppure no, ma se funzionerà per quel singolo paziente, e tutto dipende dalle specifiche caratteristiche genetiche del tumore che abbiamo davanti. Senza un’analisi puntuale del genoma del tumore specifico di una persona, non si possono fare previsioni” continua Antonio Iavarone. Si tratta di una vera e propria rivoluzione che sta muovendo i primi passi per raggiungere quanto prima la frontiera di una vera ‘medicina di precisione’. Si parla in questo senso di approccio “multi-omics” dove le “omics” sono per esempio genomica, metabolomica, proteomica.
“In genomica oggi abbiamo a disposizione non solo l’analisi genetica ‘tradizionale’ che prevede di analizzare parte delle cellule del tumore per capire se e quali geni sono mutati, ma anche un metodo innovativo, la ‘single cell sequencing’ – prosegue Iavarone – una tecnica usata da un paio d’anni, ancora in poche strutture, che analizza tutte le cellule del tumore. Perché? Perché i tumori cerebrali sono molto eterogenei: non è detto che tutte le cellule siano uguali e in questo modo si possono bombardare farmacologicamente con maggiore precisione”.

La metabolomica prende invece in considerazione anche il metabolismo delle cellule tumorali, cioè come esse si sostengono, dal momento che si è capito che non è solo la genetica a determinare la resistenza e la resilienza di un tumore. La proteomica studia invece il ruolo delle proteine per le cellule tumorali.

“Il problema è che, a livello di pratica clinica, non è così diffuso che i trial producano anche dati utili per applicare accuratamente la medicina di precisione, e questo fa sì che non sempre si sappia esattamente perché un trattamento ha funzionato oppure no” spiega Iavarone. “Attenzione: ciò non significa che non si sappia nulla della genetica sul glioblastoma, anzi. Nostri studi hanno identificato la fusione genica FGFR3-TACC3 inizialmente nel 3% di pazienti con glioblastoma ma adesso sappiamo che questa stessa fusione genica è presente in percentuali simili nella maggior parte dei tumori umani. Se correttamente identificata, indipendentemente dal tipo tumorale, la presenza di questa fusione genica rende i tumori sensibili a farmaci che ne bloccano la funzione. A seguito dei risultati promettenti ottenuti in recenti studi clinici sperimentali e con questi farmaci, il 12 Aprile del 2019 la Food and Drug Administration ha approvato il farmaco erdafitinib per bersagliare la fusione genica FGFR3-TACC3 nei pazienti con tumori uroteliali metastatici insieme con un test (“companion diagnostic”) sviluppato dal nostro laboratorio alla Columbia University per individuare i pazienti i cui tumori sono positivi alla fusione genica e possono quindi ricevere benefici da questa terapia.” Inoltre, in un studio del nostro gruppo di ricerca alla Columbia University apparso a inizio 2018 su Nature ha evidenziato i meccanismi metabolici attivati da questa fiusione genica nei glioblastomi. Sappiamo quali sono e come attaccarli e per questo stiamo per iniziare nuovi studi clinici personalizzati alla Pitie’ Salpetriere a Parigi diretti dal nostro collaboratore Dr. Marc Sanson.”

E l’immunoterapia?

I risultati dell’immunoterapia non sono stati particolarmente rilevanti al momento per i tumori al cervello. “Questo perché la tecnica più usata si basa sullo sfruttare i linfociti T presenti nel tumore per “insegnare” loro a riconoscere le cellule cancerogene e distruggerle” spiega Iavarone. “Purtroppo però i tumori cerebrali non hanno quasi mai infiltrazioni di linfociti T da educare, se non in alcuni casi. Piuttosto è solitamente presente un gran numero di cellule mieloidi. Ci sono degli studi che stanno iniziando ad approcciare il problema con anticorpi monoclonali e altri approcci diretti a stimolare il sistema immune e modificare il microambiente del glioblastoma”.

I trial clinici in corso in Europa

La ricerca sul glioblastoma non si ferma, a partire da quei tumori che geneticamente sono i meno favoriti per ricevere benefici dal trattamento standard. “Qui all’Istituto Besta stanno portando avanti un trial per pazienti che non hanno il gene MGMT metilato, e che quindi rispondono peggio al trattamento standard” racconta Silvani.

È in corso inoltre anche un altro grande trial europeo, della cui rete fa parte anche l’Istituto Besta: CLINGLIO, che mira a studiare gli effetti di un nuovo farmaco, 2OHOA in soggetti con glioblastoma primario di nuova diagnosi. CLINGLIO porterà anche nuovi dati utili alla ricerca sulla medicina di precisione in una prospettiva multi-omica, per caratterizzare ulteriormente i biomarcatori dei gliomi per scopi predittivi.

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