Una small molecule per l’espansione di triplette nella malattia di Huntington

Le espansioni di sequenze ripetute sono cambiamenti nel DNA responsabili di numerose malattie nell’uomo, molte delle quali gravi, degenerative e di tipo neurologico o neuromuscolare.

Se pensiamo al DNA come alla frase di un libro, così come una parola ripetuta tantissime volte rende difficile la lettura, nel genoma l’espansione di gruppi di basi altera processi quali la replicazione, la trascrizione e la produzione di proteine. In alcuni casi, l’RNA o le proteine risultanti si uniscono a formare aggregati tossici che catturano altre proteine e determinano i sintomi della malattia. In altri casi, la cellula riconosce che c’è qualcosa che non va, spegne il gene che contiene le ripetizioni e i sintomi della malattia sono dovuti alla mancanza di quel RNA o proteina.

Stella Lanni è a Toronto per studiare i meccanismi molecolari alla base delle espansioni di sequenze, in particolare nella malattia di Huntington, come avviene la regolazione di questi cambiamenti e se ci sono caratteristiche comuni alle varie patologie che causano.

Nome: Stella Lanni
Età: 35 anni
Nata a: Paolisi (BN)
Vivo a: Toronto (Canada)
Dottorato in: genetica molecolare (Roma)
Ricerca: Studio dei meccanismi molecolari alla base delle malattie da espansione di triplette
Istituto: C.E. Pearson Lab, Genetics & Genome Biology, The Hospital for Sick Children (Toronto)
Interessi: leggere libri, ascoltare musica, giocare con mio figlio
Di Toronto mi piace: la multiculturalità
Di Toronto non mi piace: il consumismo della società, difficoltà di fare amicizie profonde
Pensiero: They forgot that science arose from poetry, and did not see that when times change the two can meet again on a higher level as friends. (Goethe)

Quali sono le principali caratteristiche delle patologie da espansione di sequenze?

Si tratta di un gruppo molto eteroeneo di malattie: tra le più comuni c’è la sindrome dell’X-fragile, la più frequente malattia rara che causa disabilità intellettive nell’infanzia; la malattia di Huntington, dovuta alla progressiva degenerazione di alcune regioni nel cervello; la distrofia miotonica, con perdita progressiva nell’uso dei muscoli corporei; una particolare forma di SLA (Sclerosi Laterale Amiotrofica); l’atassia cerebellare.
In ognuna di queste malattia c’è la ripetizione di una sequenza, anche migliaia di volte, in un particolare gene. Spesso l’espansione riguarda una tripletta di basi azotate, ma ci sono casi di due sole basi e altri, come la SLA, con sei basi ripetute.

Sono tutte malattie ereditarie e le sequenze sono talmente instabili che non solo si espandono nelle cellule germinali, quindi in ogni nuova generazione c’è un numero di ripetizioni maggiore (rispetto ai genitori) e sintomi che compaiono in età più precoce. Ma anche nell’adulto, ogni volta che nella cellula i due filamenti di DNA si separano per la replicazione o nei processi di riparazione o per la trascrizione, le sequenze continuano a espandersi. Ciò si verifica in tutti i tessuti del corpo, anche se non nello stesso modo: per esempio, nella distrofia miotonica le espansioni maggiori sono a livello del muscolo scheletrico del cuore, nella malattia di Huntington sono nel corpo striato del cervello.

Che sequenza è coinvolta nella malattia di Huntington?

Nell’Huntington, la ripetizione coinvolge la tripletta CAG nel gene per la proteina huntingtina. L’espansione di queste tre basi crea una struttura secondaria che ha la forma di un lungo uncino con le basi C e G che si trovano difronte accoppiate e le A che rimangono più all’esterno. La presenza di queste strutture è stata dimostrata anche in vivo in cellule di pazienti.

Non sappiamo con precisione quale sia il meccanismo per cui c’è questa ripetizione ma ci sono diversi approcci per cercare di ridurre i suoi effetti. Una possibilità è risolvere gli aggregati tossici di proteine e RNA che si formano, o cercare di ridurre la produzione di RNA tossico; nel mio laboratorio, invece, studiamo come ridurre il numero di espansioni in modo da avere produzione di RNA e proteine che siano normali.

Abbiamo individuato un composto chimico, chiamato naftiridina-azaquinolone (NA), che è in grado di contrarre il numero di sequenze ripetute in modelli animali di malattia di Huntington o comunque di bloccarne l’espansione.

È un’azione specifica?

Sì. NA è una cosidetta small molecule e abbiamo visto che riconosce e lega specificamente proprio la struttura a uncino della malattia di Huntington. Abbiamo fatto vari esperimenti in vitro testando la molecola con strutture e sequenze diverse, ma NA non le riconosce. E non si lega nemmeno alle altre triplette CAG che abbiamo normalmente nel DNA, probabilmente perché manca la struttura aberrante con legami C-G.

Inoltre, abbiamo sequenziato tutto il genome dei topi per verificare che non ci fossero alterazioni in altri punti del genoma e NA non sembra essere mutageno.
Questi risultati sono molto promettenti per una futura applicazione nei trattamenti della malattia: anche se siamo in una fase ancora molto preliminare, la speranza è che possa diventare un farmaco per rallentare il decorso di malattia o magari fermarlo. Purtroppo bisogna considerare che gli individui affetti da Huntington presentano i sintomi in età adulta, i casi infantili o in adolescenza sono rari, quindi si tratterebbe di cercare di contrarre espansioni e di riparare danni che sono già presenti.

Quali sono le prospettive future del tuo lavoro?

Stiamo cercando di rendere la molecola biocompatibile per l’uomo. Nei topi abbiamo iniettato NA direttamente nello striato, una volta alla settimana per un mese. Ora dobbiamo capire quante iniezioni sono necessarie nell’uomo, se devono essere croniche o fatte a distanza di tempo e ogni quanto.

Inoltre, vogliamo valutare anche altri tipi di iniezione e stiamo cercando di capire se la molecola passa la barriera ematoenefalica, se è possibile farla arrivare a tutto il cervello e se si diffonde uniformemente. Se fosse utile anche per altre malattie, si potrebbe per esempio iniettarla direttamente nel muscolo

Infine, abbiamo iniziato ad testare altri tipi di composti su sequenze e strutture aberranti diverse sperando di avere lo stesso risultato anche in altri contesti.

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