SALUTE – Le sensazioni del ricercatore Ari Zimran, membro del comitato scientifico di Protalix Biotherapeutics, e dei suoi collaboratori, le possiamo solo immaginare, quello che invece sappiamo è che il farmaco sul quale stava lavorando da dieci anni, la taliglucerasi alfa, sviluppato dall’azienda israeliana Protalix Biotherapeutics e commercializzato da Pfizer, è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA).
Cosa c’è di nuovo in questo? Elelyso, questo il suo nome commerciale, è il primo farmaco biologico prodotto all’interno di cellule vegetali a essere approvato. Un traguardo quindi che va oltre l’azienda, investendo più in generale sia il campo farmaceutico sia le biotecnologie agrarie.
La malattia rara di Gaucher alla quale Elelyso si rivolge è causata dalla carenza dell’enzima glucocerebrosidasi che agisce all’interno dei macrofagi trasformando una sostanza di scarto in due sostanze utili all’organismo. Quando l’enzima non è sufficiente, il glucocerebroside si accumula, ingrossando i macrofagi e provocando sintomi che vanno dalla anemia fino a problemi neurologici. L’idea di Protalix è stata quella di inserire nelle cellule di carota una versione sana del gene umano che codifica per la glucocerebrosidasi, estraendo e purificando poi l’enzima prodotto, purtroppo per ora in dosi basse. La taliglucerasi alfa, nome dell’enzima ottenuto, ha potuto beneficiare di un iter di sperimentazione e approvazione agevolato tipico dei cosiddetti farmaci orfani, ossia quelli che coinvolgono patologie rare per le quali le aziende potrebbero non avere grossi ritorni economici in risposta a investimenti consistenti. Attualmente esistono altri due farmaci per questa malattia, uno dei quali è strutturalmente analogo a Elelyso, ma sviluppato all’interno di cellule di criceto modificate (Cerezyme di Genzyme). Queste cellule tuttavia richiedono condizioni di crescita complesse, temperature precise, e ambienti liberi da virus in grado di infettare sia i criceti sia l’uomo. Tutto questo ha portato a problemi nella produzione stessa del farmaco e a un aumento dei costi. Le cellule di carota invece sono più resistenti e semplici da trattare e il loro uso potrebbe aprire le porte ad investitori scettici e a nuove linee di ricerca.
Abbiamo chiesto ad Alessandro Vitale, dirigente di ricerca del Cnr che si occupa di biologia molecolare delle piante presso l’Istituto di Biologia e Biotecnologia Agraria, di spiegarci meglio alcuni concetti chiave nell’uso e nei problemi di piante e cellule vegetali.
Il prossimo step? Poter sdoganare l’utilizzo di piante intere anziché di colture cellulari. Chissà se Elelyso sarà in grado di funzionare come apripista…
Innanzitutto che cos’è un farmaco biologico?
Nella grande maggioranza dei casi i farmaci biologici sono proteine, e ora sono ottenute quasi esclusivamente mediante tecnologie di DNA ricombinante, cioè isolando e a volte modificando il gene che codifica per una data proteina, esprimendolo poi in un organismo ospite e purificando la proteina prodotta. Si utilizza questa tecnica perché la purificazione della proteina d’interesse dall’organismo originario è quasi sempre molto più costosa o praticamente impossibile. Questi farmaci sono detti biologici per distinguerli da quelle piccole molecole ottenute per sintesi chimica oppure purificate da batteri, lieviti o piante che le producono naturalmente. Queste piccole molecole (farmaci chimici) alterano l’azione di determinate proteine ma tali trattamenti sono quasi sempre meno specifici di quelli operati utilizzando direttamente proteine, cioè con i farmaci biologici.
Quali vantaggi hanno questi farmaci biologici?
Le proteine per utilizzo medico ottenute mediante DNA ricombinante sono molto meno costose delle corrispettive forme naturali. Inoltre, è più semplice evitare la contaminazione da agenti patogeni e si ha la sicurezza sulla completa omogeneità dei preparati, visto che si tratta di proteine prodotte da singoli cloni. Le piante costituiscono un ulteriore miglioramento, in quanto la contaminazione da patogeni che infettano gli umani è praticamente esclusa e i costi di mantenimento sono minori di quelli dei bioreattori per batteri, lieviti e cellule animali.
Come mai fino a oggi la tecnica è stata utilizzata solo in lieviti e batteri e poco nei vegetali?
La ragione principale è storica. I batteri sono stati i primi, nel 1973, a essere modificati mediante ingegneria genetica, seguiti dai lieviti e dalle cellule animali. Le industrie farmaceutiche hanno subito investito grandi capitali nei bioreattori dedicati a questa tecnologia. Le piante sono state modificate per la prima volta alla fine degli anni ’70 e le regolamentazioni circa il loro utilizzo sono ancora in via di perfezionamento. Le grandi industrie sono piuttosto restie ad abbandonare i loro impianti prima di averli utilizzati a fondo e quindi a imbarcarsi in una nuova tecnologia la cui regolamentazione non è ancora chiara.
Perché questa approvazione è un successo?
Innanzitutto è la prima volta che la FDA approva un farmaco ricombinante per utilizzo umano prodotto in cellule vegetali e ciò dimostra che le piante possono produrre proteine ricombinanti che soddisfano tutti gli attuali standard di sicurezza ed efficacia per l’utilizzo medico. Le procedure di approvazione per altre proteine prodotte in piante sono in corso anche nell’Unione Europea.
Cambierà la situazione della ricerca? Ci sarà più interesse verso le piante come “bioincubatori”?
Gli scienziati che studiano le piante e i biotecnologi vegetali lo sperano. Le ricerche in questo senso sono in corso da un ventennio nei laboratori di università, enti di ricerca pubblici quali il nostro CNR e industrie private. Gli scienziati europei sono all’avanguardia in questi campi, ma l’opposizione all’utilizzo di piante geneticamente trasformate ha penalizzato il nostro continente limitando fortemente gli investimenti, con un danno ingente per la ricerca in questo senso. Si spera che gli evidenti vantaggi di queste tecnologie siano in grado di modificare la situazione.
Quali farmaci si potrebbero fare con questa tecnica o con la pianta intera?
Importanti esempi di produzione con successo in laboratorio sono anticorpi, antigeni per la vaccinazione, molti enzimi, componenti del sangue e del latte materno.
Alcune proteine hanno bisogno di componenti cellulari specifici che potrebbe essere difficoltoso ottenere in cellule vegetali. Ma senz’altro problemi simili sono presenti in qualunque altro tipo di cellule o organismo utilizzato. In generale le proteine umane ricombinanti prodotte in piante hanno attività equivalente o anche migliore di quelle prodotte in modo più costoso in batteri o altri microorganismi.
Allo stato attuale gli ostacoli sono più economici o normativi?
Gli ostacoli normativi influenzano ovviamente quelli economici. La normativa a livello europeo è in via di perfezionamento. Nelle nazioni, come l’Italia, in cui l’opposizione politico/ideologica è forte, ciò sta certamente recando un grave danno allo sviluppo di queste attività e di nuove imprese, alla ricerca scientifica e alla possibilità di produrre nuovi farmaci. Abbiamo diversi gruppi di ricerca che sono stati in anni recenti all’avanguardia in questo campo, ma la scarsità di finanziamenti ne sta rapidamente compromettendo la capacità di competere a livello internazionale.
