RNA non codificanti: da spazzatura a bersaglio terapeutico

APPROFONDIMENTO – Per decenni i biologi hanno attribuito i ruoli più attivi nella cellula al DNA e alle proteine, mentre all’RNA, sebbene indubbiamente importante, è spettata più una funzione di supporto. Oggi, invece, in biologia molecolare si parla di rivoluzione a RNA e c’è chi guarda al XXI secolo come al periodo di un nuovo Big Bang biologico.

Per capire cosa è cambiato pensiamo a ciò che succede in una cellula e proviamo a paragonarlo al processo per ordinare un caffè. Il DNA contiene le istruzioni per il tipo di caffè che desideriamo, macchiato, ristretto o decaffeinato, e si preoccupa di ordinarlo. L’RNA è il block notes su cui viene scritto l’ordine e grazie al quale vengono comunicate al barista le caratteristiche del caffè desiderato. Infine, il caffè pronto e consegnato al cliente è l’analogo delle proteine codificate dal DNA di partenza.

Questa è la visione, ormai semplicistica, del dogma centrale della biologia che mette al centro del percorso dell’informazione genetica il DNA e appunto relega l’RNA al piano subordinato di intermediario passivo.

Ma cosa succederebbe se il block notes venisse distrutto o fosse in qualche modo illegibile? O se comunicasse al barista di eliminare altri ordini? O se gli ordini ricevuti in cucina fossero contrastanti? Da qui è nata l’idea che l’RNA sia qualcosa in più di un semplice schiavo del DNA. E grazie a tecnologie sempre più avanzate che hanno migliorato le strategie di sequenziamento del trascrittoma, si è finalmente compreso che anche l’RNA svolge un ruolo cruciale e attivo nel funzionamento della cellula.

Per saperne di più, abbiamo parlato con Andrea Ventura, biologo al Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York.

La rivoluzione a RNA

La prima scoperta che ha effettivamente sfidato il dogma centrale della biologia risale al 1986, quando il premio Nobel Thomas Cech ha dimostrato che esistono RNA, e non solo proteine, dotati di attività enzimatica. La seconda grande rivoluzione a RNA è avvenuta nel 1993, grazie a uno studio sul verme Caenorhabditis elegans che ha messo in luce la presenza di piccoli RNA, chiamati lin-4, in grado di bloccare la funzione di geni essenziali per lo sviluppo dell’animale.

“Dopo 50 anni di ricerche centrate sul DNA, ci si è così accorti che oltre ai geni che codificano per proteine esiste un grandissimo numero di altri geni fondamentali per la cellula che non danno origine a proteine” spiega Ventura. “Questi geni nel loro insieme li chiamiamo non-coding RNA, o RNA non codificanti, un termine molto generico che racchiude diverse sottofamiglie con funzioni completamente diverse”.
Una delle famiglie più studiate è quella dei microRNA (o miRNA), a cui appartiene proprio lin-4. Il nome è dovuto alle piccole dimensioni di questi geni: 20-30 nucleotidi circa, 50 volte in meno di un gene di DNA. La loro funzione è quella di regolare l’attività cellulare e la quantità di proteine prodotte: i miRNA sono perciò un sofisticato meccanismo di controllo dell’espressione genica.

“Sono implicati in tutti i processi biologici che conosciamo, dallo sviluppo embrionale, all’immunità, al controllo della velocità con cui una cellula si divide”, continua Ventura. “Ciascun tipo cellulare esprime un set di miRNA molto diverso, noi diciamo che sono la firma genica di una cellula. E sono implicati anche in tantissime malattie, dall’Alzheimer ai disturbi cardiaci ai tumori”.

MicroRNA e tumori

“Se i miRNA regolano l’espressione genica, è logico pensare che alcuni di essi controllino i livelli di tutti quei geni coinvolti nei tumori”, osserva Ventura. “E infatti c’è un’intera branca di studi, chiamata microRNA therapeutics, che ha proprio lo scopo di sviluppare strumenti, farmaci e strategie per inibire l’attività di miRNA oncogeni, che cioè stimolano la proliferazione cellulare, e mimare l’azione di miRNA oncosoppressori”.

La principale difficoltà in questo campo consiste nel capire il meccanismo d’azione delle migliaia di miRNA conosciuti, perché in alcuni casi agiscono direttamente sul gene bersaglio, in altri la loro azione è indiretta e diffusa a centinaia di geni contemporaneamente. E a livello terapeutico, è più importante l’effetto combinato dei target che l’effetto del singolo.

Ventura si è occupato in particolare la famiglia di microRNA miR-17-92, chiamata anche oncomir1, capace di regolare l’espressione di geni oncosoppressori: se in una cellula c’è troppo oncomir1, dunque, questi freni molecolari vengono repressi e ciò facilita lo sviluppo e la progressione tumorale. “In questa famiglia c’è un membro, miR19, coinvolto nella formazione di alcuni linfomi e tumori alla prostata”, commenta il ricercatore. “Se riuscissimo a trovare un meccanismo farmacologico per inibire la funzione di mir19, forse potremmo rallentare questo tipo di tumori o indurne la regressione”.

I long non-coding RNA

Negli ultimi cinque anni è stata scoperta un’altra classe di RNA non codificanti, i long non-coding RNA (long ncRNA). Sono lunghi più di 200 basi e, finora, nel genoma umano ne sono stati individuati oltre 10 000. “In realtà della maggior parte di essi non conosciamo la funzione: li abbiamo individuati, sappiamo che ci sono e che in alcuni casi sono specifici per determinati tessuti”, afferma Ventura. “Ce n’è solo uno che è stato studiato per anni e sappiamo esattamente cosa fa. È il gene XIST che media l’inattivazione di uno dei due cromosomi X nelle donne durante lo sviluppo embrionale. Ma degli altri 9 mila e passa non sappiamo nulla”.

Lo studio dei long ncRNA è molto più complesso di quello dei miRNA perché mentre questi ultimi hanno lunghezza, funzione e meccanismo d’azione ben definiti, i long non-coding RNA costituiscono una classe molto eterogenea di molecole. Per esempio, sono stati localizzati sia nel nucleo che nel citoplasma; alcuni agiscono come elementi strutturali, altri come molecole segnale. “Sono state proposte centinaia di funzioni diverse, probabilmente tutte vere. È ancora un campo pieno di incognite tanto che potrebbe addirittura essere tutto RNA spazzatura”.

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