Trovare famiglia a un recettore orfano per sviluppare nuovi farmaci

"Nel mio lavoro mi occupo di caratterizzare i recettori accoppiati a proteine G, sia dal punto di vista strutturale che funzionale, in modo da indirizzare lo sviluppo di nuovi farmaci e nuove molecole che agiscano più specificamente a livello di questi recettori."

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RICERCANDO ALL’ESTERO – “Il campo dei recettori associati alle proteine G è immenso e le prospettive per lo sviluppo di nuovi farmaci sono altrettanto enormi. È facile dire «saggio biologico» ma dietro c’è tutto un lavoro di ingegneria cellulare e di ottimizzazione delle tecniche. Alla fine, vedere al microscopio fisicamente dove è localizzato un recettore dà grande soddisfazione”.

Nome: Elisabetta De filippo
Età: 29 anni
Nata a: Brescia
Vivo a: Bonn (Germania)
Dottorato in: Farmacia (Bonn, Germania)
Ricerca: Caratterizzazione strutturale e funzionale di recettori accoppiati alle proteine G (GPCR)
Istituto: Institute of Pharmacy, University of Bonn (Germania)
Interessi: cucinare, leggere e fare sport
Di Bonn mi piace: il lungo Reno al tramonto.
Di Bonn non mi piace: il cibo e gli orari di vita tedeschi.
Pensiero: Nobody puts baby in a corner. (Dirty dancing)

Circa il 45% dei farmaci in commercio è diretto verso proteine che funzionano da recettori, per lo più a recettori accoppiati a proteine G. La maggior parte dei recettori accoppiati a proteine G è stata identificata grazie alla sequenza di DNA e pertanto non tutti i loro ligandi (cioè le molecole con cui interagiscono) sono conosciuti. Si parla di recettori orfani.
La ricerca dei ligandi dei recettori accoppiati a proteine G ha dato origine a una nuova area di studi in campo farmacologico.

Cosa sono i recettori accoppiati alle proteine G?
Si tratta di una categoria molto estesa e varia di proteine che riescono a tradurre uno stimolo esterno alla cellula in un segnale interno. Rispondono a un gran numero di stimoli, dagli ormoni a proteine e lipidi fino agli stimoli luminosi, e sono legati a una molteplicità di processi fisiologici e patologici, come per esempio le malattie cardiovascolari, le malattie degenerative, quelle del sistema immunitario, le malattie metaboliche e il diabete.

Il 30% di tutti i farmaci attualmente in commercio sono diretti verso GPCR (G protein–coupled receptor); al momento, nel genoma umano, si conoscono più di 800 tipi di recettori diversi, ognuno specifico per un certo segnale. Per dare un’idea della ricerca e del lavoro che ancora c’è da fare, i farmaci in commercio sono specifici solo per il 10% di essi.

Nel mio lavoro mi occupo di caratterizzare i recettori accoppiati a proteine G, sia dal punto di vista strutturale che funzionale, in modo da indirizzare lo sviluppo di nuovi farmaci e nuove molecole che agiscano più specificamente a livello di questi recettori. La parola giusta per definire la mia ricerca è deorfanizzazione dei recettori: ci sono, infatti, alcuni GPCR di cui non si conosce lo stimolo naturale che li attiva, di altri non si sa la funzione e di altri ancora si ignora il ruolo svolto nel processo patologico. Tutti questi sono recettori definiti organi e rappresentano circa il 25% dei GPCR conosciuti.

La deorfanizzazione perciò è importante non solo perché influenza la conoscenza dei meccanismi fisiopatologici del nostro organismo ma soprattutto perché aumenta le possibilità di curare le malattie associate a questi recettori orfani attraverso lo sviluppo di nuovi farmaci.

Come avviene la deorfanizzazione dei GPCR?
Nel nostro gruppo abbiamo una libreria molto numerosa (circa un migliaio) di composti chimici, che spaziano da piccole molecole di sintesi organica a farmaci già presenti sul mercato, a piccoli peptidi. La libreria si basa su strutture fisse, la chimica di queste molecole non è casuale: per esempio ci sono gruppi di composti con struttura simile ai nucleotidi, altri ai lipidi e così via.

Il nostro scopo è fare uno screening di questi composti, usando saggi in vitro sia su cellule intere sia su preparati di membrana in cui sono presenti recettori accoppiati a proteine G, e selezionare i risultati positivi, cioè i casi in cui una certa molecola si è legata al recettore e ha provocato un cambiamento. Ci sono diversi tipi di ligandi, in base alle diverse risposte che innescano: gli agonisti legano e attivano il recettore; gli agonisti inversi si legano e producono effetti biologici opposti all’agonista; gli antagonisti bloccano qualsiasi tipo di attività del recettore.

Una volta selezionato il risultato positivo, inizia la fase di sviluppo di nuove molecole e nuovi derivati chimici. Anche nei casi in cui è già noto il ligando che interagisce con un certo recettore, i nostri studi influiscono sulla scoperta di nuovi farmaci grazia a una serie di analisi chiamate di relazione struttura-attività. In pratica si tratta di caratterizzare la struttura molecolare del composto chimico individuato per riuscire a predire l’effetto biologico sui GPCR. L’obiettivo finale è aumentare o inibire l’attività del recettore.

La risposta di un recettore allo stimolo esterno, infatti, dipende da tantissimi fattori, tra cui il modo in cui avviene il legame, il tipo di legami che si instaurano e l’orientamento dei gruppi chimici. Nel nostro laboratorio ci sono ricercatori che si occupano di modeling e che prendono tutte queste informazioni, le integrano con quelle riguardanti la struttura del recettore o le eventuali omologie tra il GPCR di interesse e altre proteine conosciute, e definiscono le caratteristiche chimiche necessarie affinché l’effetto biologico si verifichi. A questo punto è possibile modificare in maniera precisa e puntuale i composti chimici della nostra libreria per aumentare o bloccare la loro attività o per migliorarne le prestazioni. Per esempio, la solubilità di un farmaco è cruciale per definire la via di somministrazione e sapere dove agire per rendere una molecola idro- o liposolubile è un grosso vantaggio nello sviluppo dei farmaci.

A volte le modifiche sono mirate, ma quando non si conosce nulla del recettore di interesse si procede per tentativi: si preparano una trentina di molecole con i diversi tipi di sostituenti e si vanno a testare per capire quale funziona meglio.

Siete riusciti a deorfanizzare qualche recettore?
Siamo riusciti a trovare il ligando per diversi tipi di GPCR, i risultati più recenti devono ancora essere pubblicati ma posso raccontare che uno tra i recettori deorfanizzati è quello per l’adenina. Un altro recettore orfano di cui ci occupiamo è il GPR84, altamente espresso nei macrofagi e nelle cellule della microglia. Non è ancora ben chiara la sua funzione biologica ma sembra che questo recettore sia coinvolto nella regolazione della risposta immunitaria. Eventuali antagonisti di GPR84 potrebbero agire come farmaci per il trattamento dei processi infiammatori, come le malattie infiammatorie croniche intestinali, delle malattie autoimmuni e di quelle metaboliche.

Quali sono le prospettive future del tuo lavoro?
Durante il mio dottorato mi sono occupata di un particolare tipo di recettore orfano legato all’albinismo oculare di tipo I, malattia rara causata da una mutazione in un recettore accoppiato a proteine G che provoca malformazioni a livello del sistema nervoso collegato all’occhio. Con i miei studi ho individuato alcuni composti che legano questo recettore, chiamato GPR143: adesso si tratta di confermare la scoperta con ulteriori saggi, magari anche in vivo.

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L’albinismo oculare di tipo I è causato da una mutazione nella proteina GPR143 (in rosso). Si tratta di un recettore accoppiato a proteine G e uno dei suoi ligandi è l’enzima tirosinasi (in verde).

Leggi anche: Modelli computazionali per lo sviluppo di nuovi farmaci

Pubblicato con licenza Creative Commons Attribuzione-Non opere derivate 2.5 Italia

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