Sospeso l’esperimento di Piero Anversa: Harvard chiede il ritiro di decine di studi

IL PARCO DELLE BUFALE – Il 29 ottobre il National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) americano ha comunicato di aver sospeso la fase II dell’esperimento clinico CONCERT-HF, nel quale pazienti affetti da cardiomiopatie ricevono una di quattro terapie:

• cellule staminali c-kit+ derivate dal tessuto cardiaco del paziente stesso;
• una combinazione di cellule c-kit+ e staminali mesenchimali tratte dal midollo spinale del paziente;
• soltanto staminali mesenchimali
• un placebo, cioè iniezioni nel cuore di una soluzione salina.

La decisione è dovuta a una richiesta di ritrattazioni di articoli legati al campo delle staminali che “ha destato preoccupazioni sui fondamenti scientifici dell’esperimento”. Preoccupazioni tardive e discrezione inutile. Science, Nature e altre riviste scientifiche hanno ricordato che la prima richiesta di ritrattazioni risale al 2013 e i primi dubbi al 2004.

I fondamenti

Durante una una conferenza dell’American Heart Association nel 2000, Piero Anversa – allora professore del New York Medical College a Valhalla – descrive staminali del midollo capaci di “riparare” i muscoli cardiaci eliminandone le cicatrici causate da un infarto, da un arresto cardiaco, da una malattia ischemica o cardiovascolare – che insieme sono la prima causa di morte in tutto il mondo.

L’articolo esce nel 2001 su Nature. I media annunciano una “rivoluzione terapeutica”. Nel 2002 sul New England Journal of Medicine, Anversa pubblica la scoperta ancora più promettente delle staminali cardiache, poi identificate come “c-kit+”.

Alcuni ricercatori sono scettici perché avevano cercato quelle staminali per anni senza successo, ma negli Stati Uniti e in Germania altri provano subito a replicare gli esperimenti di Anversa. E riprovano.

Dal 2004, escono risultati negativi su riviste scientifiche importanti. Finora nessuno è riuscito a far attecchire staminali cardiache c-kit+ né a rintracciare i cardiomiociti e gli altri tipi di cellule nei quali dovevano differenziarsi. Men che meno a farli generare da staminali del midollo in vitro o nel cuore dei topi.

Una “reputazione stellare”

Paradossalmente, le critiche e le smentite favoriscono la carriera di Anversa. Nel 2005 la Harvard School of Medicine lo assume prima come Lecturer (due anni dopo come Full Professor), e gli affida la direzione scientifica del Centro per la medicina rigenerativa al Brigham & Women Hospital di Boston.

Alla sua compagna Annalisa Leri, a Jan Kajstura, un loro collaboratore di vecchia data, e a Marcello Rota affida la gestione del Centro e dell’attività di circa 25 persone tra supervisori, ricercatori, tecnici, e dottorandi – di cui molti italiani “impreparati“. Fino alla chiusura nel 2015, il gruppo riceve direttamente $30 milioni di fondi federali e produce 55 articoli, sempre più controversi.

Nel frattempo, Anversa e Leri fondano la società Autologous/Progenitor per coltivare e vendere le c-kit+ e le staminali mesenchimali. Scordano spesso di menzionarla nelle proprie pubblicazioni quale possibile fonte di conflitti d’interesse.

Risultati fraudolenti e intermezzo legale

Nel 2007 viene approvato l’esperimento SCIPIO su 33 pazienti. I risultati preliminari escono nel 2011 sul Lancet, quelli definitivi l’anno dopo su Circulation. Nel 2013, la Harvard School of Medicine incarica una commissione di controllarli e nel gennaio 2014, la preside della Scuola e la direttrice dell’ospedale chiedono alle riviste di ritrattarli perché contengono “immagini manipolate” e “dati fraudolenti” (nota 1).

Dal punto di vista etico, sembra fraudolento l’intero esperimento. Il “certificato di analisi”, che garantisce la sicurezza delle cellule da iniettare, non corrisponde alla descrizione pubblicata dagli autori. I pazienti avevano firmato un consenso ingannevole.

Nei media la reputazione stellare di Anversa si offusca parecchio. Ma non al NHLBI che approva e finanzia CONCERT-HF, di cui uno dei responsabili è Roberto Bolli dell’Università di Louisville (Kentucky), il responsabile di SCIPIO e come tale il principale autore degli articoli da ritrattare.

Nel dicembre 2014 Anversa e Leri fanno causa a Harvard e all’ospedale, accusando di ogni frode Jan Kajsura che da quasi due anni non lavora più al Centro. La richiesta di ritrattazioni avrebbe fatto svanire offerte di lavoro dell’università di Miami e dell’ospedale Mt. Sinai nonché la vendita “multi-milionaria” di Autologous/Progenitor (2) e numerose consulenze e conferenze ben retribuite.

Pretendono un risarcimento pari al triplo dei danni subiti.

La denuncia viene respinta dal tribunale nel luglio 2015 e dalla Corte d’appello un anno dopo quando entrambi lavorano al Cardiocentro Ticino. Nel 2017  l’ospedale patteggia con il Dipartimento della Giustizia una multa da $10 milioni “per risolvere allegazioni” secondo le quali Anversa e il suo gruppo avrebbero ottenuto finanziamenti dal governo federale con “informazioni manipolate e falsificate”.

L’ISS, ultima spiaggia

Presto ringraziati dal Cardiocentro Ticino, Anversa e Leri si candidano all’Istituto Superiore di Sanità. Il 9 e il 12 gennaio scorso, i dirigenti Biffoni, Giampaoli e Gabbianelli, beatamente all’oscuro di quanto è successo negli Stati Uniti, identificano in ciascuno “il candidato vincitore della selezione con giudizio d’eccellenza”.

Il 31 gennaio il Consiglio d’amministrazione – parimenti all’oscuro – conferisce ad Anversa “l’incarico di esperto in materia del ruolo delle cellule staminali nelle terapie del diabete” e un altro a Leri per la stessa materia e “le terapie cardiovascolari”. Delibera all’unanimità che i contratti vanno conclusi speditamente. In marzo, un articolo stupito su Retraction Watch rimbalza in Italia e i vincitori “vengono licenziati” (3).

Per quattro anni, il NHLBI ignora non solo le “preoccupazioni” espresse nelle riviste scientifiche dal 2004, ma perfino l’esposto in cui Anversa e Leri confermano che i fondamenti sono stati falsificati. Se ne accorge soltanto a metà ottobre, quando la Harvard School of Medicine e l’ospedale Brigham & Women chiedono la ritrattazione di altri 31 articoli di Anversa et al.

Dal 2015, CONCERT-HF ha continuato imperterrito a reclutare partecipanti. I suoi responsabili hanno già prelevato tessuti da 114 pazienti e ne stanno “studiando” novanta. La sospensione, dice ora il NHLBI, è dovuta soltanto a “un’abbondanza di cautela per accertare che lo studio continui a rispettare i massimi standard di sicurezza per i partecipanti e di integrità scientifica”

Chissà cosa intende con standard di sicurezza. Le biopsie sono rischiose, tant’è che uno dei pazienti ne è morto. Quanto all’integrità scientifica…

Lavori controversi

A Jocelyn Kaiser di Science, Roberto Bolli dice che i lavori di Anversa sono debunked. Dimentica che sono anche i suoi, comunque non importa: “altri lavori supportano l’idea che aiutino secretando fattori paracrini che promuovono la crescita dei tessuti. La controversia non cambia realmente la validità dell’uso di cellule c-kit”.

Sono controversi sia i lavori di Anversa et al. a supporto “dell’idea” (4) che i benefici delle c-kit. Per il momento, non lo sono quelli su staminali cardiache derivate e coltivate con un altro metodo. Semmai la validità dovrebbe cambiare, insieme al consenso firmato dai pazienti, per il semplice fatto che i fattori paracrini non sono previsti dal protocollo e non rientrano negli esiti da misurare.

Un altro esperimento con le c-kit+ su 30 neonati doveva iniziare in ottobre all’università di Miami, ma il responsabile Joshua Hare – che nel 2011 ammirava i risultati di SCIPIO – non risponde alla richiesta di un commento.

Dal canto suo, Anversa non risponde né a Science né a Nature. In compenso il giorno della sospensione di CONCERT-HF, riceve Gina Kolata e un fotografo del New York Times nella sua bella casa di Manhattan. Ripete di essere vittima di un’ingiustizia: il falsario è Jan Kajstura, il quale non risponde nemmeno a Gina Kolata.

Eppure Kajstura può dimostrare di non essere il co-autore di tutti gli articoli dalle “immagini manipolate” e dai “dati fraudolenti“. E che nell’aprile 2016 intratteneva rapporti così cordiali con i suoi due accusatori che, invece di fargli causa, chiedevano insieme a lui un altro brevetto… (5)

 Note

1. Circulation lo ha ritrattato nel 2014; sempre dalla parte degli autori – da Andrew Wakefield a Paolo Macchiarini – qualunque siano le conseguenze, il Lancet si è limitato a una “expression of concern” in attesa di verifiche. Da allora si sono aggiunte otto correzioni e, il mese scorso, una ritrattazione e due “expressions of concern” del New England Journal of Medicine.
2. Invece i brevetti appartengono a, o sono richiesti da, Autologous LLC, Autologous Regeneration Inc. e AAL Scientifics Inc.
3. Così dice Anversa a Gina Kolata. Secondo il direttore dell’ISS, non era stata presa alcuna decisione.
4. Da un decennio, i fattori di crescita paracrini promettono anch’essi terapie rigenerative dei muscoli cardiaci. Come le staminali però, contribuiscono alla crescita delle cellule tumorali.
5. Degli articoli scientifici citati nella richiesta, diciassette scritti con Kajstura sono contestati.

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