Le patologie cardiovascolari studiate cellula per cellula

RICERCANDO ALL’ESTERO – Le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte in Italia, sia negli uomini che nelle donne. Le cause sono multifattoriali e comprendono una componente genetica, fattori ambientali e lo stile di vita individuale, come l’età, il sesso, la pressione, il fumo di sigaretta, l’attività fisica, l’alimentazione.

Alessandro Arduini è al Broad Institute di Boston (Stati Uniti) e studia la relazione tra alterazioni genetiche e predisposizione a malattie cardiovascolari, in particolare l’insufficienza cardiaca. L’approccio di Arduini è innovativo e all’avanguardia: si propone di analizzare il tessuto cardiaco a livello di singola cellula per riuscire a caratterizzare nel dettaglio le malattie e sviluppare terapie più efficaci.

Nome: Alessandro Arduini
Età: 44 anni
Nato a: Milano
Vivo a: Boston (Stati Uniti)
Dottorato in: fisiologia (Valencia, Spagna)
Ricerca: innovazione nella ricerca cardiovascolare
Istituto: Cardiovascular Disease Initiative (CVDi), Broad institute of MIT and Harvard (Boston, Stati Uniti)
Interessi: giocare coi miei figli, pescare, sciare
Di Boston mi piace: la natura attorno alla città
Di Boston non mi piace: il clima d’estate, è una città molto cara
Pensiero: Progress is made by trial and failure; the failures are generally a hundred times more numerous than the successes; yet they are usually left unchronicled. (William Ramsay)

In cosa consiste la genomica, o la trascrittomica, a singola cellula?

Si tratta di analizzare il DNA, l’RNA o qualsiasi altra struttura cellulare presente in ogni singola cellula di un tessuto. È una tecnologia nuova e piuttosto costosa, ma con un grandissimo potenziale perché può fornire un’ampia mole di informazioni su una certa condizione, sia fisiologica che patologica.

A questo proposito, al Broad Institute abbiamo creato, assieme ad altri 20 ricercatori, il Precision Cardiology Lab, un gruppo di ricerca focalizzato all’analisi della sequenza di RNA di tutte le cellule presenti nel tessuto cardiaco. L’obiettivo è cercare di capire la composizione di queste cellule, come rispondono in condizione di stress, quali sono le specifiche modificazioni molecolari e cosa è veramente importante nella predisposizione a una malattia. Il fine ultimo è individuare nuovi farmaci per il trattamento dell’insufficienza cardiaca.

Negli ultimi 10 anni la ricerca scientifica è stata particolarmente attiva in questo campo e tutte le tecniche usate finora sono valide: purtroppo, siamo arrivati al 2018 con pochissimi farmaci realmente efficaci e si è reso sempre più necessario trovare un approccio alternativo. Gli studi cellula per cellula hanno questo potenziale: porteranno un numero enorme di nuove informazioni, che magari poi saranno difficili da analizzare e avremo bisogno di estensive analisi statistiche ma potrebbero fare davvero la differenza. Per fortuna il Precision Cardiology Lab è in una posizione privilegiata, il Broad Institue è noto a livello mondiale per la sua conoscenza sulle tecniche di sequenziamento, l’analisi di dati, i metodi statistici.

Qual è il vantaggio di questa tecnica?

Capire cosa succede in una cellula, un’unica cellula, è qualcosa che aprirà le porta a qualsiasi tipo di malattia e a tutta la ricerca di base. Per fare un esempio: qualche anno fa mi occupavo di cirrosi epatica e avevo scoperto che, in caso di danno al fegato, si aveva una diminuzione nella quantità di DNA mitocondriale. Non ho mai potuto dare una spiegazione a quesa variazione: era dovuta a un cambiamento nella composizione del tessuto, quindi alla presenza di altri tipi di cellule che avevano meno DNA? Oppure le stesse cellule del fegato, cioè gli epatociti, stavano perdendo DNA mitocondriale? Era impossibile saperlo. Oggi questa informazione sarebbe recuperabile proprio grazie alle nuove tecnologie, che non analizzano il tessuto in generale, ma cellula per cellula fino a migliaia di cellule.

Nei prossimi cinque anni il Precision Cardiology Lab cercherà di analizzare tutto il cuore, sia di tessuti animali che umani e sia in condizione fisiologica che patologica.

Quali sono le difficoltà nel trovare nuove formule per modificare la funzione dei geni coinvolti?

Alcune sono quasi insormontabili e vanno oltre alla capacità di formulazione delle industrie farmaceutiche: normalmente, quando si conferma che un gene è un fattore a rischio, la ricerca farmacologica inizia un periodo di grande fermento per cercare di individuare una soluzione. Molti tentativi sono fallimentari, in genere solo due o tre sistemi hanno successo. Il problema è che molte delle proteine coinvolte nella malattia, per questioni fisico-chimiche, strutturali, di posizione e di accesso ai compartimenti cellulari, non sono raggiungibili dal farmaco o sono raggiungibili ma a fronte di pesanti effetti secondari.

Non è un caso che la maggior parte dei bersagli terapeutici siano i famosi GPCR, i recettori accoppiati a proteine G presenti sulla membrana cellulare e quindi attaccabili dall’esterno. I bersagli intracellulari sono sempre più ostici, perché il farmaco deve oltrepassare la membrana esterna e non deve essere tossico, cioè deve essere degradato ed eliminato senza causare danno alla cellula.

Oggi conosciamo abbastanza bene quali meccanismi predispongono allo sviluppo di malattie cardiovascolari e le molecole che potevano essere usate come bersagli terapeutici sono state individuate, solo che poche raggiungono la fase del trial clinico. Un approccio alternativo sarebbe riuscire a scovare quei geni già noti ma finora passati in sordina e che potrebbero rappresentare bersagli terapeutici interessanti.

In che modo vengono identificati questi geni?

Aumentando la grandezza del campione: analizzare 100 mila tessuti umani permetterebbe di ottenere dei risultati molto più sicuri rispetto a quelli di 5 mila persone. Il vantaggio del nuovo sistema di lavoro che stiamo adottando è anche questo: avere banche dati più accessibili e una maggiore condivisione dei risultati.

A livello computazionale abbiamo già individuato delle regioni di DNA che mostrano una forte associazione con malattie cardiovascolari, non necessariamente una causa-effetto ma un chiaro coinvolgimento. Non tutte sono a livello di geni, a volte sono in zone limitrofe: come dicevo prima, il problema è che ciò che è facile da inibire o modulare in genere è già stato ampiamente studiato e molti dei nuovi bersagli sono proteine strutturali, fattori di trascrizione o proteine di membrana nucleare difficili da raggiungere.

Quali sono le prospettive future del tuo lavoro?

Il Precision Cardiology Lab è nato a giugno, quindi adesso mi sto dedicando completamente al progetto. Penso che le possibilità di scoprire qualcosa di nuovo ci siano, magari limitate ma ci sono.

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