Huntington, una terapia sperimentale agisce sull’RNA mutato
Si tratta di farmaci sperimentali, non ancora in commercio e attualmente testati in uno studio di fase tre a cui partecipa anche l'Italia. L'obiettivo è ridurre il livello di huntingtina.
Una nuova terapia sperimentale interesserà a breve persone affette da malattia di Huntington, patologia rara al momento ancora incurabile che colpisce in Italia circa 6.000-6.500 persone ma che, trattandosi di una malattia genetica dominante molto grave, può riguardare potenzialmente fino a 30.000-40.000 persone. Si tratta di uno studio in fase tre, quindi a uno stadio oramai molto avanzato, a cui partecipa anche l’Italia e che vede coinvolto un campione di 660 pazienti in tutto il mondo.
Huntington, di cosa parliamo
La malattia di Huntington è una patologia molto grave del sistema nervoso, dovuta a una mutazione genetica nota: l’espansione di un trinucleotide che induce problemi sia a livello fisico che mentale. Movimenti involontari del tronco e degli arti – che solitamente sono proprio i primi sintomi della malattia – e disturbi del comportamento come oscillazione dell’umore, disturbi ossessivi, alterazione della capacità di controllo delle emozioni. Tutte queste manfestazioni rendono la vita privata e sociale dei pazienti molto difficile. “I disturbi del comportamento possono essere molto severi, tanto che la malattia di Huntington è quella con il più alto tasso di suicidi” spiega a OggiScienza Ferdinando Squitieri, Responsabile dell’Unità Ricerca e Cura Huntington e Malattie Rare dell’IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza/CSS-Mendel, Direttore Scientifico della Fondazione LIRH (Lega Italiana Ricerca Huntington) e coordinatore della parte italiana del nuovo studio. La ricerca, negli anni, ha evidenziato anche un danno a livello della corteccia cerebrale e della sostanza bianca, la sostanza isolante posta intorno ai prolungamenti nevosi che permettono all’impulso di essere trasmesso da una parte all’altra dell’encefalo.
La malattia, benché genetica e quindi presente dalla nascita, emerge prevalentemente in età adulta, anche se vi sono alcuni casi di esordio in età infantile. Essendo una malattia genetica dominante, è sufficiente che uno dei genitori sia malato per trasmettere la mutazione. Chi ha avuto in famiglia casi di Huntington può sottoporsi a un test genetico, anche prenatale. Può darsi tuttavia il caso che una persona scopra di essere malata senza sospetti in famiglia, o per morte del genitore prima che la malattia si manifestasse o ancora a causa di una condizione genetica che può aver favorito una nuova mutazione non presente, in precedenza, in quella famiglia. Quest’ultimo evento, tuttavia, è considerato molto raro.
La cura al momento non esiste. “Ci sono dei farmaci per gestire i sintomi e dobbiamo evidenziare il ruolo utile della riabilitazione motoria come della nutrizione” continua Squitieri. Il nocciolo della ricerca scientifica è però contrastare la causa della malattia.
Agire sull’RNA mutato
L’idea alla base dello studio in questione, che prenderà corpo nei prossimi mesi, è quella di testare delle molecole che riconoscono l’RNA messaggero generato dal gene mutato della malattia e in grado di distruggere questo RNA, in modo che non produca minor quantità di proteina che induce l’Huntington, la huntingtina tossica. Queste molecole sono i farmaci antisenso – oligonucleotidi antisenso, detti anche ASO (dall’inglese, AntiSense Oligonucleotides) – sono a singolo filamento di DNA, in alcuni casi di RNA, che si legano solitamente a una molecola di RNA messaggero. In questo modo, la molecola non è più in grado di essere tradotta nella relativa proteina: nel caso della malattia di Huntington, l’huntingtina.
Questi farmaci sperimentali non sono ancora in commercio e sono somministrabili direttamente nel liquor (il fluido presente nel sistema nervoso centrale) allo scopo di ridurre i livelli di huntingtina. Non permettono una riduzione selettiva dell’huntingtina, ma abbassano insieme i livelli di quella tossica e di quella normale, ereditata dal genitore sano. Nuove altre molecole in una fase sperimentale più precoce sono invece in grado di concentrarsi prevalentemente sulla proteina tossica. “Il limite e allo stesso tempo la forza di questa sperimentazione è quella di non distruggere tutto il prodotto del gene, ma abbassare i livelli di RNA messaggero, in modo da continuare a produrre la specifica proteina senza annullarne del tutto gli effetti benefici che pure sono presenti” spiega Squitieri.
“Ci sono anche altre due terapie in fase precoce di sperimentazione da parte di aziende farmaceutiche. La prima studia come fare in modo che il gene mutato non produca la huntingtina attraverso tecniche di editing genomico di ultima generazione; le seconda, invece, sta esaminando l’efficacia di farmaci da assumere per via orale o per trasfusione. Studi preliminari condotti sui topi sono promettenti: con questa strategia i livelli di huntingtina nell’encefalo sarebbero ridotti dell’80%”.
Le novità che emergeranno nel corso di quest’anno saranno affrontate e comunicate al Convegno annuale della Fondazione LIRH in programma il 14 Dicembre 2019 a Roma, presso la sala Loyola in Piazza della Pilotta, 4.
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