Parkinson, autoimmunità e intestino. Quale il legame?

Nuovi dati rinforzano l’ipotesi che il sistema immunitario sia coinvolto tra le cause della malattia di Parkinson. Ne parliamo col prof. David Sulzer, del Columbia University Medical Center di New York.

Ago. 21, 2019 at 10:00 am

Con l’avanzare dell’età il sistema immunitario diventa meno efficiente, e si sospetta che giochi un ruolo chiave nello sviluppo di molte malattie della vecchiaia. Negli ultimi decenni si è fatta strada l’idea che, come nel caso di molti tumori, anche le malattie neurodegenerative quali l’Alzheimer e il Parkinson possano avere alla loro origine una componente immunitaria. È infatti noto, già da tempo, che le malattie neurodegenerative sono associate a una robusta risposta infiammatoria, ma non è ancora del tutto chiaro come l’infiammazione e la neurodegenerazione siano correlate.

Una linea di ricerca chiama in causa l’autoimmunità, ossia la situazione in cui il sistema immunitario attacca le cellule dello stesso organismo, riconoscendole a torto come estranee o pericolose. Tale fenomeno, associato a malattie quali il diabete di tipo I, l’artrite reumatoide e la sclerosi multipla, potrebbe essere coinvolto anche nell’eziologia della malattia di Parkinson.

Le ipotesi sull’origine del Parkinson

Il Parkinson è la seconda malattia neurodegenerativa per frequenza dopo l’Alzheimer, ed è caratterizzato dalla progressiva perdita di neuroni dopaminergici (dal nome del neurotrasmettitore che rilasciano, la dopamina) in alcune aree del cervello tra cui la sostanza nera, coinvolta nel controllo del movimento. I tremori e le difficoltà motorie tipiche della malattia divengono evidenti quando il danno ai neuroni è già esteso, lasciando una limitata possibilità terapeutica. Il meccanismo che scatena la perdita di neuroni dopaminergici è ancora ignoto.

Altro segno distintivo della malattia sono gli aggregati di una proteina che assume conformazione anomala: la alfa-sinucleina. Gli accumuli di alfa-sinucleina anomala potrebbero portare a tossicità nei neuroni affetti nel Parkinson, che per le loro caratteristiche fisiologiche sarebbero più sensibili a situazioni di stress rispetto ad altri.

Una spiegazione ulteriore potrebbe essere la distruzione di tali neuroni attraverso un meccanismo autoimmune. Le prime teorie che propongono una componente autoimmune nell’eziologia del Parkinson risalgono a parecchio tempo fa, ma solo negli ultimi anni le evidenze si stanno accumulando criticamente.

Parkinson e autoimmunità: i nuovi dati

Uno studio pubblicato in Nature lo scorso luglio aggiunge un nuovo tassello al puzzle. Viene preso in esame un organo solo apparentemente distante dal cervello: l’intestino. Lo studio, condotto dai gruppi di Louis-Eric Trudeau e Michel Desjardins, dell’ Università di Montreal in Canada, ha analizzato modelli di topi sottoposti a infezioni intestinali, riscontrando sintomi motori simili a quelli del Parkinson nei topi infetti, se privi della proteina PINK1.

Mutazioni di PINK1 causano delle forme di Parkinson ereditarie a insorgenza precoce nell’uomo, ma come la sua mancanza porti alla malattia non è ancora chiaro. PINK1 è coinvolta nel controllo di qualità dei mitocondri, le centrali energetiche della cellula. In questo suo ruolo, è legata a Parkin, altra proteina associata a Parkinson precoce quando mutata. Si suppone che il controllo della qualità dei mitocondri rivesta un ruolo essenziale nella sopravvivenza dei neuroni dopaminergici. Ma quale sarebbe il legame con l’autoimmunità?

Il nuovo studio propone che dai mitocondri si possano generare degli antigeni, ossia dei segnali che vengono riconosciuti come estranei dal sistema immunitario, facendo partire un attacco autoimmune contro le cellule che li espongono sulla superficie. Si pensa che PINK1 e Parkin siano coinvolte nel reprimere l’esposizione di tali antigeni, prevenendo l’autoimmunità. Nei topi di laboratorio, cresciuti al riparo da agenti patogeni, i sintomi motori dell’assenza di PINK1 si manifestano solo in seguito all’infezione indotta, mimando una condizione normale per l’uomo, esposto per tutto il corso della vita ad agenti infettivi di vario tipo.

“Questo studio aggiunge credibilità all’idea che il Parkinson abbia le caratteristiche di un disordine autoimmune causato da linfociti T”, dice a OggiScienza il professor David Sulzer, del Columbia University Medical Center di New York. Il gruppo di Sulzer, non legato allo studio in questione, ha condotto varie ricerche su temi simili. In un lavoro del 2017, ha mostrato che la stessa alfa-sinucleina può essere fonte di antigeni capaci di attivare i linfociti T (un tipo di cellule immunitarie) contro le cellule neuronali.

“Non c’è ragione di escludere che anche altre proteine, incluse quelle mitocondriali o altre legate al Parkinson, possano provocare gli stessi fenomeni. Anche agenti non nativi, quali dei virus, potrebbero esserne all’origine. Il sistema immunitario potrebbe anche iniziare la reazione contro un certo antigene, e poi attivarsi nei confronti di antigeni diversi ad un certo stadio della malattia.”

Rimangono vari punti da chiarire, dice Sulzer: “Una questione importante è capire il ruolo dell’invecchiamento nello scatenare questi fenomeni. È legato a cambiamenti nella risposta immunitaria, a problemi di smaltimento delle proteine anomale, o a entrambe le cose?” L’ipotesi degli antigeni mitocondriali, e in generale dell’autoimmunità, non si scontra quindi col quadro generale ma vi aggiunge un elemento, che nonostante le prime diffidenze appare sempre più plausibile.

Inizialmente si credeva, infatti, che i neuroni fossero al riparo da attacchi del sistema immunitario, perché incapaci di esprimere antigeni sulla loro superficie. Lo stesso gruppo di Sulzer ha invece dimostrato come certe condizioni rendano possibile l’espressione di antigeni anche in cellule che di norma non ne sono capaci, come i neuroni dopaminergici.

Il ruolo dell’intestino

Nel recente studio di Trudeau e Desjardins, si aggiunge un altro elemento importante: il legame tra infezioni intestinali e l’autoimmunità a livello cerebrale.

Si dice spesso che l’intestino è il secondo cervello dell’organismo, e non a caso esso contiene un numero altissimo di neuroni. Nel Parkinson il legame tra intestino e cervello non è del tutto nuovo. Molti pazienti infatti risentono anche di sintomi gastrointestinali (come la costipazione) che possono insorgere anche decenni prima dei sintomi motori; la composizione del loro microbiota intestinale (l’insieme di microorganismi presenti in loco) appare alterata, e i livelli di infiammazione spesso elevati.

Depositi di alfa-sinucleina sono stati ritrovati anche nel sistema nervoso enterico di pazienti di Parkinson, generando l’ipotesi che essi si formino in questa sede, per poi propagarsi al cervello attraverso il nervo vago. Il recente studio supporta quindi l’idea che delle infezioni intestinali possano generare eventi che contribuiscono a scatenare il Parkinson, siano essi legati alla alfa-sinucleina, ad antigeni mitocondriali o ad altri ancora ignoti.

L’importanza della diagnosi precoce

Se l’autoimmunità è uno dei meccanismi coinvolti, possiamo aspettarci di bloccare la perdita neuronale usando farmaci che mitigano la risposta autoimmune? Sulzer ci risponde: “Il primo uso clinico di questi risultati potrebbe essere lo stabilimento di biomarkers per la diagnosi precoce. Quando si diagnostica il Parkinson, molto del danno è già avvenuto, e solo anticipare la diagnosi può aiutare a intervenire prima di danni severi.”

“Per quando riguarda la terapia, in teoria, conoscendo gli antigeni il sistema immunitario può venire “allenato”, e ciò può portare a dei nuovi trattamenti. Si tratta di una sfida, ma l’uso di cellule CAR-T (linfociti T modificati) nelle nuove terapie anticancro e una serie di trattamenti migliorati per la sclerosi multipla suggeriscono che questa via è promettente. E’ molto importante capire a fondo il ruolo preciso del sistema immunitario nella malattia, e per farlo possiamo anche sfruttare le conoscenze provenienti dallo studio della sclerosi multipla, e di altre malattie, la cui forte componente autoimmune è chiara da tempo.”

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