L’azione del sistema immunitario nella malattia di Crohn

Il termine malattie infiammatorie intestinali racchiude due particolari condizioni caratterizzate da una cronica infiammazione del tratto gastrointestinale, la malattia di Crohn e la colite ulcerosa.

L’infiammazione è causata dall’azione esagerata e non ben regolata del sistema immunitario, che risponde in maniera errata ad agenti presenti nel nostro organismo e a lungo andare danneggia gli organi interessati. Quali siano i fattori scatenanti di questa reazione immunitaria non è noto.

Elisa Rosati è alla Kiel University per studiare le caratteristiche di un particolare tipo di cellule immunitarie, i linfociti T, coinvolte nella risposta infiammatoria alla base della malattia di Crohn e della colite ulcerosa.

Nome: Elisa Rosati
Età: 31 anni
Nata a: Treviso
Vivo a: Kiel (Germania)
Dottorato in: immunologia e bioinformatica (Germania)
Ricerca: Il repertorio di recettori di cellule T nelle malattie infiammatorie croniche
Istituto: Genetics & Bioinformatics group, Institute of Clinical Molecular Biology, Kiel University (Germania)
Interessi: comunicazione scientifica, equitazione (monta western), gastronomia
Di Kiel mi piace: la natura attorno alla città
Di Kiel non mi piace: i gabbiani sono molto rumorosi
Pensiero: Non ci sono problemi, solo sfide.

Qual è il ruolo dei linfociti T nelle malattie infiammatorie intestinali?

I linfociti T sono quelle cellule del sistema immunitario specializzate nel riconoscere e attaccare gli agenti patogeni. La loro azione è mediata da una molecola presente sulla loro superficie che è estremamente specifica per ogni patogeno: si tratta di un recettore chiamato TCR (recettore delle cellule T). Proprio per la sua elevata specificità, devono esistere tantissimi TCR diversi affinché tutti gli elementi con cui entriamo in contatto vengano riconosciuti. Ci sono circa 10¹⁶ diversi TCR.

Nelle malattie infiammatorie intestinali, i TCR dei linfociti T riconoscono una qualche molecola presente nel nostro organismo e danno il via a una reazione immunitaria completamente sregolata, che non si arresta quando invece dovrebbe e provoca un’infiammazione cronica dell’intestino.
Non si sa ancora quale sia la causa scatenante di questa reazione, secondo la teoria più accreditata è qualcosa presente nella flora intestinale, cioè i batteri presenti nel nostro intestino.

Dato che ogni linfocita T ha un diverso TCR, specifico per antigeni diversi, non tutte le cellule T saranno coinvolte nella reazione immunitaria ma solo quelle il cui TCR è in grado di di riconoscere l’antigene. La mia ricerca è focalizzata nell’individuare e caratterizzare i specifici linfociti T che si attivano soprattutto nella malattia di Crohn.

Come si individuano questi linfociti T specifici?

Usiamo i nuovi metodi di sequenziamento per analizzare l’RNA dei TCR presenti nei linfociti T di persone con malattia di Crohn (o con colite ulcerosa). In genere, facciamo queste analisi sul sangue dei pazienti ma quando possibile usiamo anche campioni intestinali ottenuti da colonscopie o operazioni chirurgiche.

La lista che si ottiene dopo il sequenziamento può contenere da 1000 a 500 000 diverse sequenze di RNA per ogni campione. Per individuare i TCR più specifici si procede a una comparazione tra le sequenze di pazienti con la stessa malattia e i controlli, cioè persone sane o con altre malattie, diverse da quelle in oggetto. L’obiettivo è individuare sequenze di recettori comuni ai pazienti ma non ai controlli: l’analisi non è semplice, non solo perché i recettori sono diversi tra loro ma anche perché sono diversi tra persone diverse e la sovrapposizione tra TCR in comune tra due persone è piuttosto bassa.

Avete individuato particolari TCR associati alle due malattie?

Ne abbiamo individuati alcuni particolarmente specifici e per confermare i nostri risultati abbiamo condotto le cosiddette analisi a singola cellula. Si tratta di tecniche che ci permettono di analizzare ogni singolo linfocita T del sangue e di caratterizzarne lo specifico recettore, la sua espressione genica e il suo fenotipo a livello cellulare (per esempio se proinfiammatorio o meno).

Gli studi a singola cellula sono nuovi e bellissimi e ci hanno permesso di scoprire un sottogruppo di linfociti T con un particolare fenotipo e accomunati dagli stessi TCR, la cui presenza è particolarmente elevata nelle persone con malattia di Crohn.

Quali sono le prospettivo future del tuo lavoro?

Il prossimo passo è capire il meccanismo d’azione di questo sottogruppo di linfociti T, scoprire se effettivamente inducono la malattia e aumentano l’infiammazione.

Successivamente, vorremmo capire a che tipo di molecola reagiscono esattamente queste cellule. Qual è la causa di queste malattie è la grande domanda in questo campo di ricerca, ci sono migliaia e migliaia di candidati. Un elemento che potrebbe essere ma che non abbiamo è avere un’idea cosa andare a cercare, se un batterio nelle feci, una proteina nel colon, ecc. Un altro punto cruciale è che tra le caratteristiche di queste malattie c’è la diversità nello sviluppo e nella progressione tra persone diverse. A significare che probabilmente il fattore scatenante non è solo uno, ma molteplici.

Infine, una parte del mio lavoro è dedicata alla creazione di un enorme atlante sulla specificità delle cellule T. Ci sono persone in tutto il mondo che studiano i linfociti T e conoscono o scoprono gli antigeni capaci di attivarli. L’idea è raccogliere tutte queste informazioni in un database di TCR che possa essere consultabile da chiunque. Attualmente ne esistono già un paio (come VDJdb), ma sono database molto piccoli e poco esaustivi: c’è ancora molto lavoro da fare.

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