Tumore al seno: chiariti nuovi meccanismi per terapie più efficaci

TRIESTE CITTA’ DELLA SCIENZA – Le cellule cancerogene della mammella sono caratterizzate dal possedere tre tipi di recettori: il recettore dell’estrogeno (ER), il recettore del progesterone (PR), e l’HER2/neu. Nel caso dei tumori al seno ER+, dove cioè le cellule tumorali posseggono recettori per gli estrogeni e che rappresenta più del 70% dei tumori al seno, lo sviluppo tumorale dipende dagli estrogeni, e per questa ragione il più efficace trattamento farmacologico prevede l’impiego di molecole in grado di inibire appunto la produzione di questi ormoni, agendo sull’enzima che catalizza la loro sintesi.

Su questo filone di ricerca si inserisce il lavoro di un gruppo di ricercatori della SISSA e dell’Istituto Officina dei Materiali (IOM) del CNR di Trieste, svolto in collaborazione con l’Istituto di Ricerca in Biomedicina di Bellinzona e con l’Università della Svizzera Italiana, che studia la possibilità di mettere a punto nuove molecole che inibiscano la produzione di estrogeni, analizzando i diversi percorsi molecolari che permettono all’inibitore di raggiungere il sito attivo dell’enzima, per limitare la sua attività, cioè la produzione di ormoni.

La ricerca, realizzata nell’ambito del progetto My First AIRC e pubblicata sul Journal of Physical Chemistry Letters, ha messo in luce che molecole di forma e dimensione diverse percorrono le stesse strade all’interno dell’enzima per accedere al sito attivo, cioè il cuore della proteina dove vengono sintetizzati gli ormoni femminili. Insomma, indipendentemente dalla forma della molecola che si usa come inibitore e dalle sue dimensioni, essa giunge a destinazione usando indifferentemente due principali “sentieri”.
Da tempo i ricercatori erano a conoscenza del fatto che questi enzimi sono caratterizzati da un sito di attivazione nascosto, ma raggiungibile attraverso numerosi canali di accesso, ma non era ancora noto finora se vi fossero dei canali preferenziali a seconda delle molecole che cercavano di avvicinarsi al sito di produzione degli estrogeni all’interno dell’enzima.

“Cosa significa questo? Che i canali preferenziali per raggiungere il sito catalitico dell’enzima sono gli stessi anche per molecole di tipo diverso” spiega Alessandra Magistrato del CNR-IOM/SISSA di Trieste, primo autore e coordinatrice dello studio. “Attraverso simulazioni di dinamica molecolare classica, che permettono di studiare l’evoluzione dei processi a livello atomistico, abbiamo individuato e caratterizzato dal punto di vista energetico i percorsi di accesso preferenziali di due molecole scelte come esempi, per raggiungere il sito catalitico dell’enzima. Sorprendentemente abbiamo identificato gli stessi due canali in entrambi i casi, indipendentemente quindi dalla diversa forma, dimensione o idrofobicità – cioè la tendenza a interagire con l’acqua – delle due molecole studiate.” Per giungere a questa conclusione gli scienziati hanno scelto un enzima chiamato aromatasi, come prototipo della famiglia dei citocromi P450, per confrontare i percorsi di accesso di due molecole differenti per forma, dimensione e idrofobicità. L’enzima non è state scelto a caso: l’aromatasi è infatti il responsabile per la sintesi degli ormoni sessuali femminili, la cui eccessiva produzione è tra le cause dello sviluppo del cancro al seno.

“Ma c’è di più – conclude Magistrato – la somiglianza tra diversi citocromi P450 nei punti critici fa supporre che questa caratteristica possa essere comune a tutta la famiglia enzimatica. La nostra ricerca d’ora in avanti si concentrerà, dunque sul mettere a punto molecole che possano sfruttare questa nostra conoscenza per la produzione di inibitori sempre più perfezionati che sappiano cioè più facilmente legarsi a questo enzima per regolare la produzione degli estrogeni.

CARTA D’IDENTITÀ

Nome: Alessandra Magistrato

Nata a: Orvieto (TR)
Lavoro a: Trieste
Formazione: Laurea in Chimica, Università di Perugia, PhD Chimica Computazionale, ETH Zentrum, Zuerich, CH
Istituto: CNR-IOM/SISSA
Il mio gruppo di ricerca: il mio gruppo di ricerca che si occupa di biochimica computazionale è attualmente composto da uno studente di dottorato, uno studente di master, e quattro postdoc.
Cosa amo di più del mio lavoro: Cercare di comprendere il meccanismi molecolari alla base dell’insorgere delle malattie umane o il meccanismo di farmaci esistenti
La sfida principale nel mio ambito di ricerca: Progettare ed individuare delle molecole sempre efficaci per combattere le malattie, in particolare contro il cancro.

@CristinaDaRold

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