Scoperto come eliminare gli effetti collaterali della terapia CAR-T

SALUTE – L’immunoterapia è stata definita come un cavallo di Troia per il trattamento di alcuni tumori: l’idea è quella di non attaccare le cellule tumorali dall’esterno, con radiazioni (radioterapia), o con farmaci (chemioterapia), ma “educare” il sistema immunitario del paziente a riconoscere ed eliminare le cellule malate. Agire quindi dall’interno.

In questi anni sono stati sviluppati diversi approcci che cadono sotto il termine ombrello di immunoterapia, uno dei quali è definito CAR-T. L’idea di fondo della terapia CAR-T è di ingegnerizzare i linfociti T del malato (un sottogruppo di globuli bianchi) per esprimere nuovi recettori in grado di riconoscere le cellule tumorali. In questo modo i linfociti T riprogrammati con recettori per l’antigene CAR-T vengono reinfusi nel paziente in modo che il sistema immunitario di quest’ultimo possa riconoscere le cellule tumorali e di attaccarle.

Uno degli ambiti più promettenti di questo approccio sono i tumori del sangue, come i linfomi e le leucemie. C’è però un problema a monte di questa strategia: il rischio di gravi tossicità per l’organismo: da una parte la frequente sindrome da rilascio di citochine (CRS), molecole ad alto potenziale infiammatorio, e dall’altro – più rara ma talvolta mortale – neurotossicità.

Oggi, un team di ricercatori dell’IRCCS Ospedale San Raffaele è riuscito a descrivere il meccanismo molecolare all’origine di queste tossicità nei tumori del sangue, dimostrando la potenziale efficacia di un farmaco già in uso per l’artrite, nel prevenirle e curarle. Una scoperta che permette di aggirare il principale ostacolo all’utilizzo clinico della tecnologia dei linfociti CAR-T, e che non a caso è valsa agli autori la pubblicazione su Nature Medicine.

“Le tossicità dei linfociti CAR-T, derivanti dal rilascio di citochine, sono di due tipi – spiega a OggiScienza Attilio Bondanza, che ha condotto lo studio come ricercatore dell’Università Vita-Salute San Raffaele – la CRS, che si manifesta in genere entro pochi giorni dall’infusione ed è solitamente controllabile grazie all’impiego di tocilizumab, un farmaco che interferisce con la citochina IL-6; e poi la più pericolosa neurotossicità, che si ha quando le citochine superano la barriera emato-encefalica entrando nel cervello.

Finora si pensava che la citochina IL- 6 fosse responsabile di entrambe le tossicità, anche se si osservava uno scarso funzionamento nella neurotossicità. I ricercatori hanno così provato a utilizzare la citochina IL-1, la prima citochina a essere rilasciata e che questa in seguito innesca una reazione a catena portando al rilascio di IL-6 e quindi all’insorgere della CRS. Il risultato è stato quello sperato: utilizzando farmaci contro la IL-1 si bloccava anche la neurotossicità, e quindi il peggiore fra gli effetti collaterali della terapia CAR-T.

“Un ulteriore aspetto di novità – continua Bondanza – è il metodo che abbiamo utilizzato: un particolare modello murino ingegnerizzato da noi. I topi infatti non sviluppano tossicità se trattati con CAR-T e quindi non sono un buon modello, e al tempo stesso non è possibile per ragioni etiche compiere esperimenti sui primati.”

“Infine, lo studio è importante non solo perché suggerisce un’opzione farmacologica già disponibile per i pazienti sottoposti a terapie con linfociti CAR-T, dal momento che un farmaco contro IL-1 è già disponibile sul mercato, ma soprattutto perché dimostra che l‘efficacia antitumorale dei linfociti con anticorpi chimerici rimane intatta. Il prossimo passo sarà quello di sperimentare sull’uomo questo altri farmaci che interferiscono con IL-1, con il fine ultimo di portare un vero beneficio a un numero sempre maggiore di pazienti.”

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