La clearance mucociliare nella fibrosi cistica

Ogni volta che inspiriamo, entrano nel nostro apparato respiratorio, oltre all’aria, milioni e milioni di particelle, polveri, pollini, spore, virus e batteri, che si depositano sulla superficie delle mucose e possono causare danni alle vie aeree.
La clearance mucociliare è uno dei meccanismi di protezione che il nostro corpo usa per contrastare gli agenti patogeni e impedirne l’ingresso nei polmoni. Il muco, con la sua viscosità, intrappola le particelle e viene spinto dal movimento delle ciglia cellulari verso l’alto, dove viene ingerito o espulso con un colpo di tosse. Se questo sistema non funziona a dovere può contribuire a infezioni o malattie respiratorie.

Alessandra Livraghi-Butrico è a Chapel Hill (North Carolina) per studiare i meccanismi molecolari della clearance mucociliare. Con il suo lavoro cerca, inoltre, di dare un contribuito alla ricerca sulla fibrosi cistica, malattia genetica che colpisce i polmoni.

Nome: Alessandra Livraghi-Butrico
Età: 47 anni
Nata a: Como
Vivo a: Chapel Hill (Stati Uniti)
Dottorato in: biologia cellulare (Milano)
Ricerca: Meccanismi di clearance mucociliare in condizioni normali e patologiche
Istituto: Marsico Lung Institute/Cystic Fibrosis Center, UNC School of Medicine (Chapel Hill)
Interessi: passare il tempo con la mia famiglia, cucinare
Di Chapel hill mi piace: l’aria pulita
Di Chapel hill non mi piace: non c’è un volo diretto per l’Italia
Pensiero: I have not failed, I’ve just found 10,000 ways that won’t work. (Thomas A. Edison)

Qual è lo stato della clearance mucociliare nei pazienti con fibrosi cistica?

La fibrosi cistica è una delle malattie in cui la clearance mucociliare non funziona: il muco è molto più denso e viscoso, le ciglia non riescono a fare bene il loro lavoro e con il ristagno si formano tappi di muco che bloccano le vie aeree.
Vorremmo capire come si formano questi tappi di muco e se c’è un modo per dissolverli e rimuoverli, alleviando così i sintomi di molte malattie polmonari.

Il muco è una elemento spesso sottovalutato e ignorato perché considerato una massa aspecifica che viene espulsa con un processo non regolato. Invece è molto di più, nella clearance mucociliare rappresenta qualcosa di essenziale ed è un metodo di difesa altamente conservato nell’evoluzione: per esempio, è proprio attraverso il muco che le spugne e i celenterati si difendono e acquisiscono il cibo. E se questo meccanismo si è conservato, un motivo ci deve essere!

Sono anche molto interessata a ciò che succede nei bambini perché evidenze sperimentali dimostrano che il loro muco è diverso da quello degli adulti.

Da cosa è composto il muco?

Acqua, sali, lipidi, proteine e mucine, che sono particolari proteine e le principali componenti del muco.
Abbiamo visto che la presenza di mucine non è casuale o aspecifica ma le molecole vengono secrete dall’epitelio in modo specifico per ottimizzare la clearance.

Due sono le mucine secrete nelle vie aeree, Muc5AC e Muc5B: sono molecole molto simili dal punto di vista strutturale tanto che sembra siano state generate da un processo di duplicazione genetica. Sicuramente hanno uno specifico significato funzionale, ma ancora non sappiamo cosa fa esattamente l’una di diverso dall’altra.

Sappiamo che alcune patologie sono correlate all’iperproduzione di Muc5AC (vedi l’asma), altre di Muc5B (fibrosi cistica, bronchite cronica) e altre ancora all’iperproduzione di entrambe. Tuttavia la biologia della superficie delle vie aeree non è molto dettagliata, si conosce poco dei meccanismi molecolari che stanno alla base della secrezione di Muc5AC e Muc5B e della produzione delle mucine ancorate alla membrana cellulare, come Muc1, Muc4, Muc16.

C’è un collegamento tra mucine e funzionamento delle ciglia?

Inizialmente si pensava che le ciglia battessero in una matrice fondamentalmente liquida presente al di sotto dello strato di muco. Invece abbiamo scoperto che la struttura di questi due strati è molto più complessa: ci sono mucine attaccate alla membrana cellulare delle cellule epiteliali che formano l’orletto a spazzola e mucine che formano lo strato di muco soprastante.

Tutte le mucine sono in grado di generare una pressione osmotica: finché la pressione nella zona dell’orletto è maggiore rispetto alla zona del muco, le ciglia battono regolarmente e riescono a muovere il muco. Quando la pressione nel muco supera quella nell’orletto, il muco schiaccia le ciglia e ne impedisce il movimento. Ciò di fatto ostacola la clearance mucociliare.

La pressione osmotica del muco è un fattore molto importante anche a livello clinico perché è un parametro fisico che si può misurare nello sputo dei pazienti e il suo valore dà un’idea della gravità dell’ostruzione polmonare. Inoltre, può essere usato per testare l’efficacia di un trattamento mucolitico.

Che legame c’è tra muco e infezioni batteriche?

Il problema grosso dei pazienti con fibrosi cistica sono le ostruzioni polmonari colonizzate da batteri che provocano infezioni croniche o semicroniche e diminuiscono in maniera irreversibile la funzionalità polmonare.

C’è sempre stata discussione su cosa viene prima, l’infezione o l’ostruzione polmonare. Qualche anno fa abbiamo dimostrato che in un topo con ostruzione polmonare si sviluppa infiammazione anche se è nato, cresciuto e mantenuto in condizioni asettiche. A dimostrare che, anche senza batteri in giro, l’ostruzione genera per sé infiammazione. Certo, i batteri sicuramente rendono tutto più complicato e aggravano la situazione ma di fatto la reazione infiammatoria si sviluppa anche senza un’infezione alle vie aeree.

Quali sono le prospettive future del tuo lavoro?

In questo momento c’è grossa attenzione sulle terapie che interferiscono con l’ostruzione delle vie aeree. Ci sono tante malattie che avrebbero bisogno di un mucolitico davvero efficace perché attualmente l’unico trattamento a disposizione è l’N-acetilcisteina, che però funziona poco. Infatti, è efficace solo se spruzzata a concentrazioni elevatissime direttamente sul tappo di muco durante una broncoscopia, ma è un intervento molto invasivo che si fa solo in casi disperati e solo in soggetti adulti, quindi non su neonati o bambini.
Ci sono alcuni candidati terapeutici molto promettenti, che però vanno ancora testati in ambito clinico.

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