Midollo osseo: come migliorare l’esito dei trapianti

RICERCANDO ALL’ESTERO – “Da medico, ho visto pazienti e famiglie vivere situazioni drammatiche di cui non abbiamo nemmeno idea. Penso che aiutarli sia un dovere morale per chiunque abbia intrapreso la professione sanitaria o medica e vedo negli studi sui linfociti T regolatori la possibilità di rendere migliore non solo la sopravvivenza ma anche la speranza e la qualità di vita di queste persone”.

Nome: Antonio Pierini
Età: 34 anni
Nato a: Castiglione del Lago (PG)
Vivo a: Menlo Park (California, Stati Uniti)
Specializzazione medica in: Ematologia e immunologia clinica (Perugia)
Ricerca: Utilizzo di linfociti T regolatori nel trapianto di midollo osseo.
Istituto: Blood & Marrow Transplantation (Stanford University School of Medicine)
Interessi: viaggiare, vedere nuovi posti, la musica rock e in particolare Bruce Springsteen, giocare con mio figlio.
Di Menlo Park mi piace: il clima, la sicurezza.
Di Menlo Park non mi piace: non ci sono molti divertimenti, non sai dove uscire la sera e per farlo bisogna andare fino a San Francisco.
Pensiero: Nessun vento è favorevole per il marinaio che non sa a quale porto vuol approdare (Seneca).

Qual è il ruolo dei linfociti T regolatori?
Si tratta di una popolazione di cellule immunitarie che abbiamo tutti, la cui funzione è controllare la risposta immunologica in modo che non sia esagerata. Da qui il loro possibile impiego in tutte quelle malattie dove la risposta infiammatoria è eccessiva.

Pensiamo ai pazienti affetti da leucemia in attesa di trapianto di midollo osseo e sottoposti a moltissime terapie, mirate a distruggere tutte le cellule tumorali e il sistema immunitario. Dopo il trapianto accade molto spesso che le cellule immunitarie del donatore siano particolarmente aggressive e inizino ad attaccare non solo le cellule leucemiche, ma anche quelle sane del paziente. Questa complicanza è nota con il nome di graft versus host disease, letteralmente malattia del trapianto contro l’ospite, e in alcune situazioni può essere letale. Sfortunatamente l’unica terapia veramente efficace consiste nella somministrazione di alte dosi di farmaci steroidei, il vecchio cortisone per banalizzare.

L’avvento dei linfociti T regolatori (Treg) ha aperto un nuovo mondo. A Perugia è stato fatto uno studio in cui abbiamo prelevato i linfociti T dai donatori, abbiamo selezionato quelli regolatori fino a ottenere un prodotto estremamente puro e li abbiamo infusi nei pazienti leucemici. I risultati mostrano un netto miglioramento nell’esito del trapianto, sia in termini di rigetto che di graft versus host disease.

È possibile utilizzare queste cellule in trapianti con donatori non compatibili?
Sempre a Perugia è stato sviluppato un particolare trapianto che si chiama aploidentico, cioè che avviene tra due soggetti non completamente compatibili e quindi con un forte rischio di rigetto e di sindrome del trapianto contro l’ospite. Purtroppo avere un donatore identico è sempre molto difficile e quelli compatibili sono solo per una piccola fetta di pazienti. Utilizzare donatori non identici, come possono essere una mamma, un papà, un fratello, diventa molto importante.

In questo settore, i linfociti Treg si sono dimostrati cruciali perché permettono di infondere più cellule immunitarie per uccidere la malattia, senza incorrere in un graft versus host disease letale. Questo però è solo l’inizio della storia.

Cosa viene dopo? Si possono usare i linfociti T regolatori in altri campi?
Gli obiettivi principali del mio lavoro a Stanford sono proprio riuscire ad applicare le Treg in situazioni differenti, non solo nel trapianto con leucemia nell’adulto. Mi riferisco per esempio a pazienti anziani, affetti non solo da leucemia ma anche da linfomi: sono soggetti che non possono ricevere una forte terapia di condizionamento (chemioterapia e radioterapia preparatorie) e quindi hanno un forte rischio di rigetto. Oppure ai bambini con malattie congenite come immunodeficienze o talassemie, che non sono tumori quindi l’obiettivo terapeutico non è uccidere cellule tumorali ma soltanto sostituire il midollo osseo. Per farlo, però, si è comunque costretti a dare una forte chemioterapia mentre con le Treg potremmo fare un trapianto molto più sicuro e usare una terapia meno tossica.
Ci sono già studi preclinici con dati molto confortanti.

La tecnica è già ottimizzata?
Non proprio. Il problema è che le cellule T regolatorie sono una piccolissima sottopopolazione di linfociti e sono difficili da isolare. Inoltre non sempre sono attivate né funzionano immediatamente dopo l’infusione: non sappiamo tutto del loro meccanismo d’azione durante il trapianto, come si attivano, quali sono gli eventi molecolari che avvengono per ridurre la risposta infiammatoria o come proteggono i pazienti dal graft versus host disease. Infine, conosciamo anche molto poco della relazione tra Treg e cellule leucemiche: ci sono molti studi che mostrano come questi linfociti sono importanti per la crescita tumorale proprio perché bloccano il sistema immunitario. Noi, invece, stiamo dimostrando che, se utilizzate in una certa maniera, in una determinata quantità e in specifici momenti, possono far sì che la leucemia venga uccisa. Tra l’altro, se prima di essere infuse le trattiamo in vitro per renderle più attive ed efficaci, è possibile utilizzarne un numero più basso e ottenere una funzione protettiva anche migliore.

Qual è il loro effetto a lungo termine sul sistema immunitario del ricevente?
Altri due aspetti del mio lavoro a Stanford consistono nel caratterizzare il ruolo delle Treg nella fase di attecchimento del trapianto e nella fase di ricostituizione immunitaria.
Dai risultati ottenuti in modelli animali emerge come queste cellule siano molto importanti per far attecchire il midollo osseo e soprattutto per ricostruire un sistema immunitario in grado di proteggere il ricevente dalle future infezioni.

Una scoperta inattesa è stata vedere che i linfociti T regolatori migliorano la ricostituzione biologica e la funzione in vivo dei linfociti B. Sono dati molto importanti perché, per esempio, aprono le porte alle malattie autoimmuni, dove c’è disfunzione nella produzione di anticorpi.

Abbiamo anche visto che i T regolatori funzionano solo quando è necessario, non c’è un extra controllo e cambiano il loro modo di rispondere a seconda della situazione. In alcuni casi siamo riusciti a capire il meccanismo d’azione ma il funzionamento generale è ancora da scoprire. La plasticità del sistema immunitario è così efficiente che ogni volta rimango affascinato da questi eventi.

Quali sono le prospettive future del tuo lavoro?
A breve termine, trasferire tutte queste conoscenze alla clinica. A lungo termine, tornare in Italia, applicare queste metodiche ed estendere il trapianto con cellule T regolatorie anche a quei pazienti in cui non sono state ancora utilizzate.

La mia idea futura, più un sogno, è costruire un prodotto cellulare che abbia effetti terapeutici, in pratica una specie di farmaco che sia semplice da utilizzare e disponibile a tutti. Attualmente, infatti, questa terapia richiede molta manipolazione ed è limitata a pochi centri.

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Crediti immagine: Antonio Pierini